5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Triazol türevleri ATC kodu: J02AC

Flukonazol, triazol sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve spesifik bir inhibitörüdür.

Flukonazol, çok çeşitli hayvan çalışmalannda çok az farmakolojik aktivite göstermektedir. Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış (IV) kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışında artış meydana gelmiştir. Sıçanın yumurtalık aromatazmda yüksek konsantrasyonlarda inhibisyon gizlenmiştir.

Hem oral hem de intravenöz olarak uygulanan flukonazol, çeşitli hayvan mantar enfeksiyonu modellerinde aktif olmuştur. İmmün yetmezliği olan hayvanlarda, sistemik kandidiyazı içeren Candida türlerine bağlı enfeksiyonlar, intrakraniyal enfeksiyonlan içeren Cryptococcus neoformans’a bağh enfeksiyonlar, Microsporum ve Trichophyton türlerine bağlı enfeksiyonlar gibi fırsatçı mikozlara karşı flukonazol’ün aktivitesi ispatlanmıştır. Flukonazol’ün aynca, Blastomyces dermatitides ’a bağh enfeksiy onlan, intrakraniyal enfeksiy onlan içeren Coccidoides imini lis ’c bağh enfeksiy onlan, normal ve immün sistemi baskılanmış hayvanlarda da Histoplasma capsulatum ’a bağlı enfeksiy onlan içeren endemik mikozlann hayvan modellerinde de aktif olduğu gösterilmiştir.

Candida aIbicans’dan başka, genelde kalıtsal olarak flukonazole duyarlı olmayan diğer Candida türleri (örneğin Candida krusei) ile meydana gelen süperenfeksiyon vakaları bildirilmiştir. Bu vakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Flukonazol, fungal CYP’ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolün erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarım veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarım etkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerde endojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur. Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolün 50 mg’lık tek veya tekrarlayan dozlarının bu maddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emil im:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyleri (ve sistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin % 90’ından yüksektir. Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ile etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyleri, dozu müteakip 0.5-1.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yan ömrü yaklaşık 30 saattir. Plazma konsantrasyonlan doza orantılıdır. Günde bir defalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla % 90 istikrarlı durum (steady State) seviyelerine 4-5. günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikinci günde plazma diizcv lcrinin yaklaşık % 90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Paslım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine bağlanma düşüktür (% 11 - 12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitli hastalarda BOS (beyin omurilik sıvısı)’daki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazma düzeylerinin takriben % 80’idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis-dermiş ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum comeum’da birikir. Günde bir kez 50 mg’ lık dozla,12 gün soma flukonazol konsantrasyonu 73 mikro gram/g olmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün soma konsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g’dır. Haftada bir kez 150 mg’ lık dozla, flukonazolün stratum corneum’daki konsantrasyonu 7. günde 23.4 mikro gram/g olmuştur ve 2. dozdan7 gün sonra hala 7.1 mikro gram/g’dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay soma, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8 mikro gram/g olmuştur ve tedaviden 6 ay soma tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biv otransformasv on:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Eliminasvon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80’i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır.

Uzun plazma eliminasyon yan ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiy onlann günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerinin esasım teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mgtek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak ve çalkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürük ve plazma konsantrasyonlan karşılaştınlmıştır. Dozun yutulmasından 5 dakika soma süspansiyon için flukonazolün maksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat soma görülen maksimum tükürük konsantrasyonun 182 katı olarak bulunmuştur. 4 saat kadar soma ölçülen tükürük konsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (0-96) süspansiyon için, kapsüle kıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. İki formülasyonun tükürükten eliminasyonu veya plazma farmakokinetik parametreleri arasmda anlamlı bir fark yoktu.

Doğrusallık/Do ğrusal olmavan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklarda farmakokinetik:

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

Eğri altındaki alan 1. gün 271 mcgsaat/ml (173-385 aralığında), 7. gün artarak ortalama 490 mcgsaat/ml (292-734 aralığında) olmuştur ve 13. gün azalarak ortalama 360 mcgsaat/ml (167 - 566 aralığında) olmuştur.

Dağılım hacmi 1. gün 1183 ml/kg (1070 - 1470 aralığında), zamanla artarak 7. gün ortalama 1184 ml/kg (510 - 2130 aralığında) ve 13. günde 1328 ml/kg (1040-1680 aralığında) olmuştur.

Yaslılarda farmakokinetik:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinoienez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutaienez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın, S.typhimurium’a ait 4 suşta ve fare lenfoma L5178Y sisteminde yapılan mutajenite testlerinde negatif sonuç vermiştir. İn vivo (flukonazolün oral uygulanmasını takiben sıçangillerin kemik iliği hücreleri) ve in vitro (1000 mikrogram/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar, kromozomal mutasy ona ait hiçbir kamt göstermemiştir.

6. FARM AS Ö TİK ÖZELLİKLER