5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal antifungal

ATC-Kodu: D01AC01

Etki mekanizması

CANESTEN®’in etken maddesi olan klotrimazol, geniş spektrumlu antimikotik etkinliği olan bir imidazol türevidir. Klotrimazol, mantarlara karşı ergosterol sentezini inhibe ederek etki gösterir. Ergosterol sentezinin inhibisyonu, sitoplazmik membramn yapısal ve fonksiyonel olarak bozulmasına yol açar.

CANESTEN®, dermatofitler, mayalar, küfler vb.’ye karşı in vitro ve in vivo olarak geniş spektrumlu antimikotik etkiye sahiptir.

Uygun test koşullarında, bu tür mantarlar için MİK değerleri 0.0062-8.0 mcg/ml-substrat altındaki bir bölgede kalmaktadır. Klotrimazolün etkisi, enfeksiyon bölgesindeki klotrimazol konsantrasyonuna bağlı olarak primer fungistatik veya fungisittir. İn vitro etkinlik, mantar üremesiyle sınırlıdır; mantar sporları hafif düzeyde duyarlıdır.

CANESTEN®, antimikotik etkisinin yanı sıra, Trichomonas vaginalis, gram-pozitif mikroorganizmalar (Streptokoklar / Stafilokoklar) ve gram-negatif mikroorganizmalara (Bakteroides / Gardnerella vaginalis) karşı da etkilidir. Anti-mikotik etkisine ilaveten, in vitro klotrimazol, enterokoklar hariç gram pozitif kokların ve korinebakterilerin (Corynebacterium minutissimum) çoğalmalarını 0,5 - 10 mcg/ml substrat aralığındaki konsantrasyonlarda inhibe eder ve 100 mcg/ml’de trikomonasid etki gösterir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Dermal uygulamalardan sonra yapılan farmakokinetik araştırmalar, klotrimazolün sağlıklı ve enfekte deriden minimal düzeyde absorbe olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klotrimazolün farklı doz ve formlarındaki lokal ve sistemik toleransı, köpeklerde ve maymunlarda subakut intravajinal çalışmaların yanı sıra tavşanlarda subakut dermal çalışmalar ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmaların hiçbirinde tedaviyle ilgili bir kanıt olabilecek lokal veya sistemik advers etki bulunmamıştır.

Klotrimazolün oral toksisitesi iyi çalışılmıştır.

Tek bir oral uygulamanın ardından Klotrimazol; fareler için 761 ila 923 mg/kg bw, yeni doğan sıçanlar için 95 ila 114 mg/kg bw ve erişkin sıçanlar için 114 ila 718 mg/kg bw, tavşanlar için > 1000 mg/kg bw ve köpekler ve kediler için > 2000 mg/kg bw LD50 değerleri ile deney hayvanlarında hafif ila orta derecede toksiktir.

Sıçanlarda ve köpeklerde gerçekleştirilen oral tekrarlayan doz çalışmalarında, toksisitenin birincil hedef organının karaciğer olduğu tespit edilmiştir. Bu durum, kronik (78 hafta) sıçan çalışmasında 50 mg/kg’da ve subkronik (13 hafta) köpek çalışmasında 100 mg/kg’da başlayan serum transaminaz aktivitelerinde bir artış ile birlikte karaciğerde vaküolasyon ve yağ birikintilerinin görülmesi ile kanıtlanmıştır.

Klotrimazol, in vitro ve in vivo mutajenisite miktar tayinlerinde kapsamlı olarak çalışılmış ve mutajenik potansiyeline dair bir kanıt bulunamamıştır. Sıçanlarda

Klotrimazolün 78 haftalık oral doz çalışmasında herhangi bir karsinojenik etki gösterilmemiştir.

Sıçan doğurganlık çalışmasında, FB30 sıçan gruplarına çiftleşmeden önce 10 hafta boyunca ve 3 haftalık çiftleşme dönemi sırasında (yalnızca erkekler için) veya dişiler için, gebeliğin 13. gününe kadar veya doğum sonrasında 4. haftaya kadar 50 mg/kg bw ’ye kadar oral dozlarda klotrimazol verilmiştir. Neonatal sağkalım 50 mg/kg bw grubunda düşmüştür. 25 mg/kg bw’ye kadar verilen dozlarda klotrimazol, yavruların gelişimini etkilememiştir. Klotrimazol uygulamalarında hiçbir doz doğurganlığı etkilememiştir.

Farelerde, tavşanlarda ve sıçanlarda sırasıyla 200, 180 ve 100 mg/kg’a kadar verilen oral dozlarda hiçbir teratojenisite etkisi gösterilmemiştir.

İntravenöz yolla 30 mg/kg klotrimazol uygulanan emzirme dönemindeki 3 sıçan ile gerçekleştirilen bir çalışmada, uygulamadan 4 saat sonra ilacın plazma düzeyine kıyasla sütte 10 ila 20 kat daha fazla salgılandığı gösterilmiştir. Bunu 24 saatte 0,4 katlık bir azalma izlemiştir.

Topikal uygulamadan sonra ilacın sınırlı sistemik absorpsiyonu düşünüldüğünde, topikal klotrimazol kullanımına ilişkin bir tehlike beklenmemektedir.