5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Kalp hastalıklarında kullanılan vazodilatörler - Organik nitratlar ATC Kodu: C01DA08

Farmakodinamik etkiler:

İsosorbid dinitrat vasküler düz kasta gevşemeye neden olarak vazodilatasyonu tetikler.

Hem periferik arterler hem de venler isosorbid dinitrat ile gevşer. Venodilatasyon venöz yatakta göllenmeyi artırmak ve venöz kanın kalbe dönüşünü azaltmak suretiyle ventriküler diyastol sonu basıncını ve hacmini (önyük) düşürür.

Arteriyel ve yüksek dozlarda da arterioller üzerindeki etkisi sistemik damar direncini (art yük) azaltır. Bu da sonuçta kardiyak işin azalmasına yol açar.

Gerek ön yük, gerekse art yük üzerindeki etkiler, sonuçta kalbin oksijen tüketiminde azalmaya yol açar.

Ayrıca, koroner dolaşım arteriyosklerotik lezyonlar tarafından tıkandığı zaman, isosorbid dinitrat kan akışının kalbin subendokardiyel bölgelerine redistribüsyonuna yol açar. Bu son etki, olasılıkla geniş koroner damarların selektif şekilde genişlemesi sonucu meydana gelir. Kolateral arterlerin nitratla indüklenen genişlemesi poststenotik miyokardiyumun perfüzyonunu iyileştirebilir. Nitratlar eksantrik stenozları genişletebildiği gibi, aynı zamanda koroner daralma bölgesindeki vasküler düz kasa etki eden olası vazokonstriktör faktörlere karşı da etki de gösterebilir. Ayrıca, koroner spazmlar nitratlar tarafından gevşetilebilir. Nitratların konjestif kalp yetmezliği olan hastalardaki dinlenme ve egzersiz hemodinamiğini de iyileştirdikleri kanıtlanmıştır. Bu yararlı etkide, aralarında valvüler geri kaçışın düzelmesi (ventriküler genişlemedeki azalmaya bağlı olarak) ve miyokardiyel oksijen ihtiyacının azalması gibi bir çok mekanizma görev almaktadır.

Oksijen gereksinimini azaltmak ve oksijen sunumunu artırmak suretiyle miyokard hasarın alanı küçültülür. Bu yüzden, isosorbid dinitrat miyokard enfarktüsü geçirmiş belirli hastalarda yararlı olabilir.

Diğer organ sistemleri üzerindeki etkileri arasında bronşiyal kasın, gastrointestinal, safra ve üriner yol kaslarının gevşemesi yer almaktadır. Uterus düz kaslarının gevşemesi de bildirilmiştir.

Etki Mekanizması:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sublingual yoldan uygulanan isosorbid dinitrat ağız mukozasından çabuk şekilde absorbe edilir. Etkinin başlaması 1-2 (-5) dakika, maksimum plazma seviyelerine ulaşılması ise 6 - 10 (-15) dakika alır. Gastrointestinal absorpsiyonu daha yavaştır.

Dağılım:

Etkinin başlaması 15 - 30 dakika, maksimum plazma seviyelerine ulaşılması ise 15 dakika ila 1-2 saat arasında zaman alır.

Biyotransformasyon:

İlk geçiş etkisi oral yoldan verildiğinde daha yüksektir. İsosorbit dinitrat, isosorbid 2 mononitrat ve isosorbid 5-mononitrata metabolize olur. Her iki metabolit de farmakolojik açıdan aktiftir.

Eliminasyon:

İdrar ve feçes yolu ile vücuttan atı lır. Metabolitleri olan isosorbid 2-mononitrat ve isosorbid 5-mononitratın yarılanma ömürleri sırasıyla 2-2,5 saat ve 4 - 6 saat arasındadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Akut toksisite üzerinde yapılan araştırmalar belirli bir risk ortaya çıkarmamıştır.

Kronik toksisite:

Sıçanlar ve köpekler üzerinde yürütülen kronik toksisite çalışmalarında, isosorbid dinitrat sırasıyla günde 480 ve 90 mg/kg dozlarında verildiğinde merkezi sinir sistemi ile ilgili semptomları ve karaciğerde ağırlık artışı gibi toksik etkiler ortaya çıkarılmıştır.

Üreme çalışmaları:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda isosorbid dinitratın teratojenik ettkileri olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Mutajenite:

Gerek in vitro gerekse in vivo olarak gerçekleştirilen çok sayıdaki testlerde mutajen etkilere dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Karsinojenite:

Sıçanlar üzerinde yapılan uzun süreli bir çalışma karsinojeniteye dair herhangi bir kanıt ortaya koymamıştır.