5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

CARDOLEX PLUS, hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol için birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip üç antihipertansif ilacı kombine etmektedir: Amlodipin kalsiyum antagonistleri sınıfı, valsartan anjiyotensin II antagonistleri sınıfı ve hidroklorotiyazid ise tiyazid diüretikler sınıfı ilaçlara dahildir. Bu maddelerin kombinasyonu, additif bir antihipertansif etki oluşturarak, her bir ilacın tek başına sağladığından daha fazla kan basıncı düşüşü oluşturur.

Farmakoterapötik grup: Kalsiyum kanal blokörü ATC Kodu: C08CA01

Amlodipin, kalsiyum iyonlarının membranlardan kalp ve damar düz kaslarına girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması damar düz kasında doğrudan gevşetici etki göstermesi ve buna bağlı olarak da periferik vasküler direncin düşmesi ve kan basıncının azalması şeklindedir. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridin olmayan bağlanma alanlarına bağlandığını düşündürmektedir. Kalp kası ve damar düz kasının kasılma süreçleri, ekstrasellüler kalsiyum iyonlarının spesifik iyon kanalları aracılığıyla bu hücrelerin içine girmesine bağlıdır.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozlarda uygulandıktan sonra, amlodipin, ayakta ve yatar pozisyondaki kan basıncında azalmaya neden olan bir vazodilatasyon oluşturur.

Kronik dozlamada, kan basıncındaki bu düşüşlere kalp hızı ya da plazma katekolamin düzeylerinde anlamlı bir değişim eşlik etmez.

Plazma konsantrasyonları, hem genç hem de yaşlı hastalarda etkiyle ilişkilidir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları renal vasküler dirençte bir azalma ve glomerüler filtrasyon hızında bir artış oluşturmuş, filtrasyon fraksiyonu ya da proteinüride bir değişiklik olmadan etkin renal plazma akışı sağlamıştır.

Amlodipin ile tedavi edilen ve normal ventrikül fonksiyonuna sahip hastalarda istirahat ve egzersiz (ya da hız denetimi) sırasındaki hemodinamik kardiyak fonksiyon ölçümleri diğer kalsiyum kanal blokerleriyle olduğu gibi, dP/dt ya da sol ventrikül diyastol sonu basıncı ya da hacmi üzerinde anlamlı bir etki oluşturmadan, genellikle kardiyak indekste küçük bir artışa neden olmuştur. Hemodinamik çalışmalarda, amlodipin, insanlara beta blokerlerle birlikte verilse dahi, sağlıklı hayvan ve insanlarda terapötik doz aralığında verildiğinde, bir negatif inotropik etki oluşturmamıştır.

Amlodipin, sağlıklı hayvan ve insanlarda sinoatriyal nodal fonksiyonu ya da atriyoventriküler iletiyi değiştirmez. Amlodipinin, hipertansiyon ya da anginası olan hastalara beta blokerlerle kombine olarak verildiği klinik çalışmalarda elektrokardiyografik parametreler üzerinde advers etkiler ortaya çıkmamıştır.

Amlodipinin kronik stabil angina, vazospastik angina ve anjiyografik olarak belgelenmiş koroner arter hastalığı bulunanlarda yararlı etkilere sahip olduğu kanıtlanmıştır.

Valsartan / hidroklorotiyazid:

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan) - diüretikler (hidroklorotiyazid) kombinasyonu ATC Kodu: C09D A03

Valsartan:

Valsartan, oral olarak aktif, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Selektif olarak, anjiyotensin II’nin bilinen etkilerinden sorumlu AT1 reseptör alttipi üzerinde etkili olur. Valsartan ile AT1 reseptörü blokajının ardından artan plazma anjiyotensin II düzeyleri, AT1 reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünen bloklanmamış AT2 reseptörünü uyarabilir. Valsartan, AT1 reseptöründe herhangi bir kısmi agonist aktivite oluşturmaz ve AT2 reseptörüne kıyasla AT1 reseptörü için daha güçlü bir affiniteye (yaklaşık 20.000 kat) sahiptir.

Valsartan, anjiyotensin I’i anjiyotensin II’ye dönüştüren, bradikinini degrade eden ve aynı zamanda kininaz II olarak da bilinen ADE’yi inhibe etmez. ADE üzerinde etki olmadığı ve bradikinin ya da P maddesininde artış olmadığı için, anjiyotensin II antagonistlerinin öksürük ile ilişkili olma olasılığı yoktur. Valsartanın bir ADE inhibitörüyle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, kuru öksürük sıklığı bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlere kıyasla valsartan ile tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde (p < 0.05) daha düşük olmuştur (sırasıyla % 7.9’a karşı % 2.6).

ADE inhibitörü tedavisi sırasında kuru öksürük öyküsü olan hastalarla yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan çalışma deneklerinin %19.5’i ve bir tiyazid diüretiği alanların % 19’u öksürük yaşarken, bu oran bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlerde % 68.5 olmuştur (p < 0.05). Valsartan kardiyovasküler düzenleme açısından önemli olduğu bilinen başka hormon reseptörlerine ya da iyon kanallarına bağlanmaz ya da onları bloke etmez .

Hipertansiyonu olan hastalara valsartan verilmesi nabız hızını etkilemeden kan basıncında azalma sağlar.

Çoğu hastada, tek oral dozun uygulanmasından sonra, an tihipertansif aktivite 2 saat içinde başlar ve kan basıncındaki pik azalmaya 4-6 saat içinde ulaşılır. Uygulamadan sonra antihipertansif etki 24 saat devam etmektedir. Tekrarlanan uygulamalar sırasında, herhangi bir dozla kan basıncındaki maksimum azalmaya genellikle 2-4 hafta içinde ulaşılmakta ve bu etki uzun vadeli tedavi sırasında devam etmektedir. Valsartanın ani kesilmesi rebound hipertansiyona ya da başka advers klinik olaylara neden olmamıştır.

Valsartanın, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA sınıf II-IV) hastane yatışlarını anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Bir ADE inhibitörü ya da bir beta bloker almayan hastalarda yarar çok daha fazla olmuştur. Valsartanın ayrıca miyokard infarktüsü sonrasında sol ventrikül disfonksiyonu ya da sol ventrikül yetmezliği olan klinik açıdan stabil hastalarda kardiyovasküler mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretikdir. Tiyazidler, elektrolit reabsorbsiyonunun renal tübüler mekanizmalarını etkiler ve yaklaşık eşdeğer miktarlarda sodyum ve klorür atılımını artırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısının artmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin II’dir, bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

Tiyazidlerin antihipertansif etki mekanizması bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Amlodipin: Emilim:

Amlodipin, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 6-12 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Mutlak biyoyararlanımın % 64 ile % 80 arasında olduğu hesaplanmıştır. Amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg’dır. Amlodipin ile yapılan in vitro çalışmalar, hipertansif hastalarda, dolaşımdaki ilacın yaklaşık % 97.5’inin plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin, karaciğerde yoğun olarak (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere metabolize olur.

Eliminasyon:

Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir ve terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 30-50 saattir. Sabit durum plazma konsantrasyonlarına 7-8 gün sürekli uygulamadan sonra ulaşılmaktadır. Orijinal amlodipinin %10’u ve amlodipin metabolitlerinin % 60’ı idrarla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Valsartan:

Emilim:

Valsartan tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 2-4 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Ortalama mutlak biyoyararlanım % 23’dür. Valsartan, çoklu eksponansiyel eksilme kinetiği göstermektedir (t1/2a <1 saat ve tı/2 B yaklaşık 9 saat). Tok ve aç gruplardaki doz sonrası 8 saatlik plazma valsartan konsantrasyonları benzer olsa da, gıdalar, valsartan maruziyetini (EAA ile ölçüldüğü üzere) yaklaşık % 40 ve doruk plazma konsantrasyonunu (Cmax) yaklaşık % 50 azaltmaktadır. Bununla birlikte, bu EAA azalmasına terapötik etkide klinik açıdan anlamlı bir azalma eşlik etmez ve bu nedenle valsartan aç ya da tok verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz uygulamanın ardından valsartanın sabit durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve bu durum valsartanın dokulara yoğun biçimde dağılmadığını gösterir. Valsartan başta serum albümini olmak üzere, serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 94-97).

Biyotransformasyon:

Valsartan, yüksek düzeyde transforme olmaz ve dozun sadece %20’si metabolit olarak saptanır. Plazmada, düşük konsantrasyonlarda olmak üzere (valsartan EAA değerinin % 10’unundan az) bir hidroksi metaboliti saptanmıştır. Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, öncelikle değişmeden feçesle (dozun yaklaşık %83’ü) ve değişmemiş ilaç olarak idrarla (dozun yaklaşık % 13’ü) atılır. İntravenöz uygulamanın ardından, valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/saat ve r enal klerensi 0.62 L/ saat (toplam klerensin yaklaşık % 30’u) düzeyindedir . Valsartanın yarılanma ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Valsartan, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hidroklorotiyazid:

Emilim:

Ağızdan alınan hidroklorotiyazid hızla emilir (tmax yaklaşık 2 saattir). Oral hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı % 60-80’dir. Hidroklorotiyazidin yemeklerle birlikte alınmasının, açlık durumuna kıyasla sistemik biyoyararlanımı artırdığından söz eden yayınlar kadar, azalttığından söz eden yayınlar da vardır. Ancak bu etkiler hafiftir ve klinikte önemi azdır.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetikleri genellikle bi-eksponansiyel azalma fonksiyonu şeklinde tarif edilmiştir. Dağılım hacmi 4-8 L/kg’dır. Dolaşımdaki hidroklorotiyazid % 40-70 oranında serum proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid biyotransformasyona uğramaz fakat böbrekte hızla elimine olur. Eliminasyon:

Emilen dozun > %95’i değişmemiş olarak idrarla vücuttan uzaklaştırılır. Terminal yarı-ömrü 6-15 saattir.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum:

Terapötik alanda ortalama EAA artışı lineer olup kullanılan dozla orantılıdır. Tekrarlanan doz kullanımında hidroklorotiyazid kinetiği değişmez ve günde tek doz şeklindeki kullanımda birikim minimaldir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden anlamlı biçimde etkilenmez. Farklı düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ile ölçülür) ile valsartana maruziyet (EAA ile ölçülür) arasında belirgin bir ilişki yoktur. Bu nedenle, hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Hidroklorotiyazidin renal klerensinde pasif filtrasyon ve böbrek tübülleri içerisine aktif sekresyon söz konusudur. Vücuttan neredeyse tamamı böbrek yoluyla uzaklaştırılan bir bileşikten beklendiği üzere böbrek fonksiyonu, hidroklorotiyazid kinetiği üzerinde belirgin etkiye sahiptir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalmıştır ve bunun sonucunda EAA yaklaşık %40-60 artar. Hafiften ortaya değişen düzeylerde kronik karaciğer hastalığı olanlardaki (EAA değerleriyle ölçülür) valsartana maruziyet, sağlıklı gönüllülere kıyasla (yaş, cinsiyet ve ağırlık açısından uygun) iki kat fazladır. Karaciğer hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemez. Pediyatrik:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur. Geriyatrik:

Doruk plazma amlodipin konsantrasyonlarına kadar olan zaman genç ve yaşlı hastalarda benzerdir. Yaşlı hastalarda, amlodipin klerensi azalma eğilimi göstermekte, bu durum EAA ve eliminasyon yarı ömründe artışa neden olmaktadır.

Gençlerle karşılaştırıldığında, valsartana sistemik maruziyet biraz daha yüksektir,

ancak bunun herhangi bir klinik anlamı olduğu gösterilmemiştir.

Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klerensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem

de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin:

0.5, 1.25 ve 2.5 mg’lık günlük dozaj düzeylerini sağlayan konsantrasyonlarda iki yıla kadar süreyle amlodipin ile tedavi edilen sıçanlar ve farelerde ilacın karsinojenik etkisine ait hiçbir kanıt görülmemiştir. mg/m2 bazında fareler için en yüksek doz, maksimum tavsiye edilen insan dozu olan 10 mg amlodipin/gün’e benzerdir. mg/m bazında sıçanlar için en yüksek doz, maksimum tavsiye edilen insan dozunun yaklaşık iki katıdır.

Amlodipin ile yapılan mutajenite çalışmaları gen veya kromozom düzeyinde ilaca bağlı herhangi bir etki göstermemiştir.

10 mg amlodipin/kg/gün’e kadar dozlarda (mg/m bazında 10 mg/gün’lük maksimum tavsiye edilen insan dozunun yaklaşık 10 katı) amlodipin ile oral olarak tedavi edilen sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir.

Valsartan:

Valsartan sırasıyla 160 ve 200 mg/kg/gün’e kadar dozlarda 2 yıla kadar süreyle farelere ve sıçanlara uygulandığında, herhangi bir karsinojenite kanıtı görülmemiştir. Fareler ve sıçanlardaki bu dozlar, mg/m bazında 320 mg/gün’lük maksimum tavsiye edilen insan dozunun sırasıyla yaklaşık 2.4 ve 6 katıdır.

Mutajenite tayinleri gen veya kromozom düzeyinde valsartana bağlı herhangi bir etki göstermemiştir. Bu tayinler: Salmonella ve E. coli ile yapılan bakteriyel mutajenite testleri, Çin hamster V79 hücreleri ile yapılan gen mutasyon testi, Çin hamster yumurtalık hücreleri ile yapılan sitogenetik test ve sıçan mikronukleus testidir.

Valsartan 200 mg/kg/gün’e kadar oral dozlarda erkek veya dişi sıçanların üreme performansı üzerinde herhangi bir advers etki göstermemiştir. Bu doz mg/m2 bazında maksimum tavsiye edilen insan dozunun yaklaşık 6 katıdır.

Hidroklorotiyazid:

Farelerde ve sıçanlarda Ulusal Toksikoloji Programının (UTP) yardımlarıyla yapılan iki yıllık çalışmalar, dişi farelerde (yaklaşık 600 mg/kg/gün’e kadar dozlarda) veya erkek ve dişi sıçanlarda (yaklaşık 100 mg/kg/gün’e kadar dozlarda) hidroklorotiyazidin karsinojenik potansiyeline ait herhangi bir kanıt göstermemiştir. Ancak, UTP erkek farelerde hepatokarsinojenite için şüpheli bir kanıt bulmuştur.

Salmonella typhimurium türlerine ait Ames mutajenite tayini, kromozomal sapmalar için yapılan Çin Hamster yumurtalık testi veya fare germinal hücre kromozomları ve Çin hamster kemik iliği kromozomları kullanılarak yapılan tayinlerde hidroklorotiyazid genotoksik bulunmamıştır. Klastojenite ve fare lenfoma hücre (mutajenite) tayinlerinde pozitif test sonuçlan elde edilmiştir.

Hidroklorotiyazid sırasıyla 100 ve 4 mg/kg’a kadar dozlarda farelere ve sıçanlara uygulandığında fertiliteleri üzerinde herhangi bir advers etki görülmemiştir. Farelere ve sıçanlara verilen hidroklorotiyazid dozları mg/m2 bazında maksimum tavsiye edilen insan dozunun sırasıyla 19 ve 1.5 katıdır.