5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Alfa-Adrenoreseptör Antagonistleri ATC kodu: C02CA04

Doksazosin vazodilatör etkisini, alfa-1 adrenoseptörlerin postsinaptik bölgede kompetitif ve selektif blokajı yoluyla gösterir.

Semptomatik BPH (Benign Prostat Hiperplazisi)’li hastalarda CARDURA XL uygulaması ürodinamiklerde ve semptomlarda anlamlı gelişme ile sonuçlanır, BPH’deki etkinin, prostatik kas ve bağ dokusu, kapsülü ve mesane boynunda yerleşmiş olan alfa-adrenoseptörlerinin selektif blokajından kaynaklandığı düşünülmektedir.

BPH’s], prostat ve mesane boynundaki düz kas tonunda görülen bir artış ile ilişkilidir. Bu bölgedeki tonusun derecesi, prostat stroması, prostat kapsülü ve mesane boynunda yüksek yoğunlukta bulunan alfal adrenoseptör ile belirlenmektedir.

Alfal reseptörünün blokajı üretra direncini azalttığından BPH’nın obstrüktif ve irritatif semptomlarında belirgin düzelme sağlar. Prostatta çoğunlukta olan ve fonksiyonu belirleyici alfa reseptör alt tipinin alfalc olduğu düşünülmektedir. CARDURA XL 1-2 hafta içinde etki göstererek BPH semptomlarının şiddetini azaltmakta ve idrar akım hızını iyileştirmektedir. Alfal adrenoseptörlerinin (mesane boynundan ayrı olarak) idrar kesesinde de belirli bir yoğunlukta olması nedeniyle CARDURA XL’in ayrıca mesane kasılmasının idame ettirilmesinde fonksiyonu olduğu söylenebilir.

CARDURA XL, BPH’nin uzun süreli tedavisinde devamlı etkililik ve güvenlilik göstermiştir. Tavsiye edilen doz aralığında uygulanan CARDURA XL, normotansif hastaların kan basıncında çok küçük bir etki yapar veya hiç etkilemez.

Bir kontrollü klinik BPH çalışmasında cinsel disfonksiyonu olan hastalarda doksazosinle tedavi cinsel fonksiyonda iyileşme ile ilişkilendirilmiştir.

Hipertansif hastalarda CARDURA XL uygulaması, sistemik vasküler rezistansta azalma sonucu kan basıncında klinik olarak anlamlı bir düşme meydana getirir. Bu etkinin vasküler sistemde yerleşmiş alfa-l-adrenoseptörlerin selektif blokajı sonucunda olduğu düşünülmektedir.

Ana bileşik doksazosin, primer olarak antihipertansif aktiviteden sorumludur. Doksazosinin bilinen aktif ve inaktif metabolitlerinin (2-piperazinil, 6’- ve 7’-hidroksi ve 6- ve 7-0-desmetil bileşikleri) düşük plazma konsantrasyonlarının ve bunlardan insanlarda en etkili metabolitinin (6-hidroksi) bile, ana ilaç doksazosin ile karşılaştırıldığında, antihipertansif etkiye yaptığı katkının daha düşük olduğu görülmektedir.

Doksazosin kullanımı, hipertansif hastalarda sistemik vasküler dirençteki bir azalma ile sonuçlanmaktadır. Hipertansiyonlu hastalarda doksazosin ile kardiyak debide çok küçük bir değişiklik gözlemlenmektedir. Kan basıncındaki maksimum düşmeler genellikle ilaç alımından sonraki 2-6 saatte ortaya çıkmaktadır ve ayakta iken kalp atım hızındaki küçük bir artış ile ilişkilidir. Diğer alfal-adrenerjik blokörü ilaçlar gibi doksazosin de hastanın kan basıncı ve kalp atım hızında, ayakta durma konumunda daha büyük bir etki gösterir.

Günde bir defa uygulama ile, gün boyu ve dozu takip eden 24. saatte kan basıncında klinik olarak anlamlı azalma mevcuttur. Hastaların büyük kısmının hipertansiyonu başlangıç dozu olan 4 mg CARDURA XL ile kontrol altında tutulur. Doksazosin ile tedavi sırasında hipertansiyonlu hastalarda kan basıncındaki düşüşler, yatar ve ayaktaki pozisyonlarda benzer olmuştur.

Hipertansiyon için, standart doksazosin ile tedavi gören hastalarda, CARDURA XL tedavisine geçilebilir ve etkililik ve tolerabilite korunarak, gerektiğinde doz artırılır.

Uzun süreli CARDURA XL tedavisinde tolerans gözlenmemiştir. Devam eden doksazosin tedavisinde, nadir olarak plazma renin aktivitesinde artış ve taşikardi gözlenmiştir.

Doksazosin HDL/total kolesterol oranında anlamlı bir artış ve total trigliseridler ile total kolestrolde belirgin bir azalma yaparak, kan lipidleri üzerinde olumlu etkiler gösterir. Bu nedenle diüretik ve beta-adrenoseptör blokörlerine göre daha avantajlıdır. Hipertansiyon ve kan lipidleri ile koroner kalp hastalığı arasında varlığı iyi bilinen ilişkiye göre, doksazosin

tedavisinin hem kan basıncı hem de kan lipidleri üzerindeki olumlu etkisi, koroner kalp hastalığı oluşması riskinin azalması ile belirlenir.

Doksazosinin advers metabolik etkisi olmadığı gösterilmiştir ve beraberinde diabetesmellitus, gut, astım ve sol ventriküler disfonksiyonu olan hastalarda kullanım için uygundur.

Doksazosinle tedavinin sol ventriküler hipertrofıde regresyon, trombosit agregasyonunun inhibisyonu ve doku plazminojen aktivatörü etkinliğinde iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca doksazosin, insüline hassasiyeti bozulmuş olan hastalarda insülin hassasiyetini artırır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Terapötik dozlarda oral uygulamanın ardından, CARDURA XL gastrointestinal sistemden iyi emilir ve dozun ardından yaklaşık 8 ila 9 saat sonra doruk kan seviyelerine ulaşılır.

Dağılım:

Doksazosinin yaklaşık %98’i plazmada proteine bağlı olarak bulunur. Doruk plazma seviyeleri, aynı dozda verilen standart tabletlerinkinin yaklaşık üçte biri kadardır. Ancak 24 saatteki ^çukur seviyeleri bu iki preparat için benzerdir. CARDURA XL’in farmakokinetik özellikleri, daha düzgün bir plazma profili çizer. .

CARDURA XL’in doruk/çukur seviye oranı, standart tabletlerinkinin yarısından azdır.

Kararlı durumda, doksazosin XL’den salman doksazosinin görece biyoyararlanımı, standart form ile kıyaslandığında 4mg için %54 ve 8mg için %59’dur.

Bivotransformasvon:

Doksazosin yoğun bir şekilde öncelikle O-demetilasyon ve hidroksilasyon ile metabolize olur.

Eliminasyon:

Plazma eliminasyonu bifaziktir ve terminal plazma eliminasyon yarılanma ömrü 22 saattir. Bu durum, günde bir kez uygulanmasının temelini oluşturur. Doksazosin yoğun bir biçimde karaciğerde metabolize olup metabolitlerin büyük kısmı dışkı yoluyla ve %5’inden azı değişmemiş ilaç halinde çoğu dışkıda ve çok küçük bir kısmı idrarda olmak üzere böbreklerden itrah edilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Değerlendirilmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

CARDURA XL ile yaşlılarda yapılan farmakokinetik çalışmalar, daha genç hastalar ile karşılaştırıldığında önemli değişiklikler göstermemiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek bozukluğu olan hastalarda standart doksazosin ile yapılan farmakokinetik çalışmalarda, normal böbrek fonksiyonları olan hastalar ile karşılaştırıldığında, önemli faklılıklar olmadığı gösterilmiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğu olan hastalarla ve karaciğer metabolizmasını etkilediği bilinen ilaçlar (örneğin simetidin) üzerine etki ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur. Orta seviyede karaciğer bozukluğu olan 12 hastada yapılan bir klinik çalışmada, tek doz doksazosin uygulaması, eğri altı alan (EAA)’da %43 oranında bir artışla ve oral klerensde %40 oranında bir azalma ile sonuçlanmıştır. Doksazosin primer olarak O-demetilasyon ve hidroksilasyonla karaciğerde metabolize edilir. Karaciğer fonksiyonlarında değişme olan hastalarda, doksazosin kullanımında dikkat etmek gereklidir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Doksazosinin, tolere edilen en yüksek doz olan sıçanlarda 40 mg/kg/gün ve farelerde 120 mg/kg/gün dozlarında beslenme yoluyla kronik uygulanması (24 aya kadar) karsinojenik bir potansiyel kanıtı ortaya koymamıştır. Sıçan ve fare çalışmalarında değerlendirilen en yüksek dozlar, 16 mg/gün insan EAA’ (sistemik maruziyetin bir ölçüsü) dozundan sırasıyla 8 ve 4 kat fazla olan EAA’lar ile ilişkilendirilmiştir.

Mutajenez

Mutajenisite çalışmaları, kromozomal veya subkromozomal düzeylerde ilaçla veya metabolitle ilgili herhangi bir etki ortaya koymamıştır.