5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler, Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC kodu: N05AH04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affmitesi, dopamin Dİ ve D2reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1reseptör affmitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5T1T1A reseptör affmitesi düşük olan birilaçtır ama kolinerjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affmitesi hemenhemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerindeaktiftir.

Farmakodinamik Etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçları ketiapinin; dopamin D2reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye nedenolduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopaminiçeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlarında depolarizasyon bloğunuoluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yolaçma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik Etkililik:

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapininklorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortayakonmuştur.

Bipolar Mani:

Klinik çalışmalarda bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında 400 ila 800 mg/gün arasında dozlarda uygulanan uzatılmış salimli ketiapin monoterapisinin etkiliolduğu izlenmiştir. Uzatılmış salimli ketiapinin etkisi 4. Gün’de anlamlılığa ulaşmış veçalışmanın sonuna dek (3. hafta) korunmuştur.

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir.Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yeralmıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaları içeren bir klinik çalışmada, 300 mg/gün dozundaki uzatılmış salimli ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkiliolduğu gösterilmiş. MADRS total skorunun azaltılmasında uzatılmış salimli ketiapinplaseboya üstün gelmiştir. Uzatılmış salimli ketiapinin antidepresan etkisi 8. gün’de (1.Hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkiliolduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek faydagözlenmemiştir.

Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında uzatılmış salimli ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. gün’de (1. hafta) anlamlılığaulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mgketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyetesemptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarının sayısı plaseboyakıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg dozgrubu ile. MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarındaistatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazıtakip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devamfazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonundastabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurumolayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapinplaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur.Plaseboya karşı ketiapin için mizaç olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg dozile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotiközelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yeralmıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin(günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının(manik, mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktasıaçısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar içinrisk azalması sırasıyla %74, %73, ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodupsikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olanhastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri içinduygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapinile minimum 12 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında,hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olansüreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır.Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçensüre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir.Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67, ve %74olmuştur.

Klinik Güvenlilik:

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Bütün endikasyonlarda ve bütün yaştaki hastalarda yürütülen kısa dönemli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, hem ketiapin (75/9238), hem deplasebo için (37/4745) %0.8’dir.

Şizofrenik hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş veüzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşınaltındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (1/75) olarakbulunmuştur.

Bipolar mani tamlı hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18- 24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0,yaşları 25 ve daha büyük hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503)%1.2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)olarak bulunmuştur. (Bkz. Bölüm 4.4).

Bipolar depresif hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), yaşları 25 vedaha büyük olan hastalarda hem ketiapin (19/1616) hem de plasebo için (11/622) %1.8bulunmuştur. 18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda yürütülmüş herhangi birçalışma yoktur.

Başlangıç nötrofıl sayımları > 1.5xl09/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir <1.5xl09/L nötrofıl sayımına sapma olayının insidansı,ketiapin uygulanan hastalarda %1.9 iken plasebo uygulananlarda %1.3 olmuştur. >0.5-<1.0xl09/L’ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynıolmuştur (%0.2). Başlangıç nötrofıl sayımları >1.5xl09/L olan hastalardaki tüm klinikçalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulananhastalarda en az bir <1.5xl09/L nötrofıl sayımına sapma olayının insidansı %2.9 iken aynıoran <0.5x109/L değeri için %0.21 olmuştur.

Katarakt/ lens bulanıklıkları

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar Mani:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çokmerkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayanhastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapinin 400 mg/gün(n=95), ketiapinin 600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titreedilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenenortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 600 mg dozun dahaetkin olduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400mg/gün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titreedilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasındabaşlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 800 mg dozun daha etkin olduğukanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin, yaklaşık %83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapininsabit düzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin %35’i kadardır.

Emilim:

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir. Uzatılmış salimli ketiapin tablet uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve N-desalkil ketiapin pik plazma seviyelerine (tmaks) ulaşılır.Ketiapinin aktif metaboliti olan N-desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molarkonsantrasyonları, ketiapinin % 35’i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan uzatılmış salimli ketiapin tablet ilegünde iki defa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salimli ketiapinkarşılaştırıldığında, Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimalplazma konsantrasyonu (Cmax) %13 düşük bulunmuştur. Uzatılmış salimli ketiapin tablet,ketiapin çabuk salimli tabletle karşılaştırıldığında, norketiapin metabolitin Eğri AltındakiAlan (EAA) değeri %18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, uzatılmış salimli ketiapin tabletlerin Cmax ve EAA (EğriAltındaki Alan) değerlerinde istatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 20oranında artışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyonüzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin Cmax ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. Uzatılmış salimli ketiapin tabletin günde birdefa aç kamına alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10±4 L/kg‘dır.

Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine % 83 oranında bağlanır. İn vitro, ketiapin, varfarin veya benzodiazepinin insan serum albumine bağlanmasını etkilememiştir.Bu bağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar anabileşiğin % 5’inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması veeliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlardain vitro CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapin dozlarınaeşlik eden plazma konsantrasyonlarının 5-50 katı daha yüksek konsantrasyonlardagerçekleşir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin,sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikteönem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalardaketiapin, sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir.Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapinuygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasvon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73’ü idrarla ve %21 dışkıyla uzaklaştırılır. Toplamradyoaktivitenin %5’den daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde isedeğişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun % 5’ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaslılar (>65 yas):

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi, yaşları 18-65 yaş arasındaki yetişkinlere göre yaklaşık % 30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yas arası):

Kararlı durumda, ana bileşenin (ketiapin) farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve Cmaksdeğerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göredaha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşeninEAA ve Cmaks değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39,metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bölüm 4.2 Pozoloji ve UygulamaŞekline bakınız).

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/1.73m2) olan hastalarda, yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klerensdeğerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğindenkaraciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu gruphastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz bölüm 4.2). Ciddi karaciğer yetmezliğindekullanılmamalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve buarada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresindesıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlardasedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesindenkaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirginolarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak memehiperplazisi, hipofız ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümeninhızlanması gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofısi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

e bakınız).

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg’lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artışgöstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgüolan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması vegebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasındafarklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.