5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: 3.Kuşak Sefalosporinler ATCKodu: J01DD

Sefdinir oral geniş spektrumlu, yan sentetik, üçüncü kuşak bir sefalosporindir. Sefdinir penisilinler gibi bir beta-laktam antibiyotiktir ve asıl etkinliği bakterisit etki göstermesidir.Penisilinler ve bazı sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalar sefdinire d uyarlıdır.Sefdinir’in S aureus’a ait penisilin bağlayan protein (PBP) 3,2, 1 ve E. Faecalis’a ait penisilinbağlayan protein (PBP) 2 ve 3 üzerine diğer sefalosporinlerden daha fazla etkinliğibulunmaktadır. Sefdinir çözünülebilir mediyatörlerle nötrofil stimulasyonu sırasında,nötrofillerden ekstrasellüler ortama miyeloperoksidaz salınanını inhibe etmektedir.

Klavulanik asit, yapısal olarak pensilinlerle bağlantılı bir beta laktamdır. Bazlı beta laktamaz enzimleri inaktive ettiğinden sefdinirin İnaktivasyonunu önler. Tek başına klavulanik asitklinik açıdan yararlı bir antibakteriyel etki göstermez.

Klavulanik asit, sefolosporin ve penisilinlere dirençli mikroorganizmalarda sıklıkla karşılaşılan geniş spektrumdaki beta-laktamaz enzimlerini inaktive etmektedir. Klavulanikasit özellikle direnç gelişiminde etkili olan plazmid aracılı beta-laktamazlara karşı iyi biraktiviteye sahiptir. Genel olarak kromozomal aracılı tip 1 beta-laktamazlara karşı etkinliği isedaha düşüktür. Klavulanik asidin CEFBİR PLUS formülasyonundaki varlığı, sefdiniri beta-laktamaz enzimlerince parçalanmaktan korur ve sefdinirin etki spektrumunu normaldedirençli olan çok sayıda bakteriyide içine alacak şekilde genişletir.

Sefdinir aerobik gram pozitif mikroorganizmalara etkindir: Stapphylococcus aureues (beta laktamaz üreten suşlar dahil, metisiline dirençli suşlar hariç), Stapphylococcus pneumoniae(penisiline duyarlı suşlar), Streptoccus pyogenes, Stapphylococcus epidermidis (yalnızcametisline duyarlı suşlar), Streptoccus agalactiae, Streptokokların viridans grubu.

Sefdinir aerobik gram negatif mikroorganizmalara etkindir: Haemophilus influenzae (beta laktamaz ürten suşlar dahil), Haemophilus parainfluenzae (beta laktamaz ürten suşlar dahil),Moraxella Catarrhalis (beta laktamaz üreten suşlar dahil), Citrobacter Diversus, EscherichiaColi, Klebsiella Pneumoniae, Proteus mirabilis.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Maksimum plazma sefdinir konsantrasyonları, alınmasını takiben 2 ila 4 saatte meydana gelmektedir. Plazma sefdinir konsantrasyonları dozla beraber artar. Sefdinirin tahminibiyoyararlammı, 300mg alımından sonra %21, 600mg alımından sonra %16’dır. 300 ve600mg sefdinir oral verilmesini takiben sefdinir plazma konsantrasyonları ve farmakokinetikparametre değerleri Tablo l’de gösterilmiştir.

Erişkinlerde yapılan çalışmalara göre, <30|ig/mL’ye kadar kreatinin klerensi olan kişilerde doz değişimi gerekmemektedir. Sefdinir, çocuklarda oral yolla alımı takiben yaklaşık 2 saatgibi hızlı bir şekilde pik plazma konsatrasyonlarına ulaşır.

Hafif yağlı yemeklerle birlikte alındığında sefdinirin Cmaks’ı ve EAA’sı sırasıyla %16 ve %10 oranında azalmaktadır. Bu düşüşler, klinik olarak anlamlı değildir; dolayısıyla sefdiniryemeklerle birlikte alınabilir.

Klavulanik asit oral uygulama sonrasında hızla ve iyi absorbe olur. Klavulanik asit %75 biyoyararlanım oranına sahiptir. Yapılan çalışmalarda klavulanik asidin yemek başlangıcındaalınmasının absorbsiyonunu önemli ölçüde arttırdığı saptanmıştır. Yetişkinlerde oral yaldan125 mg klavulanik asit verilmesinin ardından klavulanik asidin 50-60 dakika sonramaksimum serum konsantrasyonuna ( 3-5 mg/I ) eriştiği tespit edilmiştir. Çocuklarda oralyoldan 3,33 mg/kg klavulanik asit verilmesinin ardından klavulanik asidin 30-40 dakika sonramaksimum serum konsantrasyonuna (2,5 mg/I) eriştiği tespit edilmiştir.

Dağılım:

Sefdinir’in erişkinlerdeki ortalama dağılım hacmi (Vd) 0.35L/kg (±0.29)’dır. Pediatrik popülasyonda (6 ay-12 yaş) sefdinir’in dağılım hacmi 0.67L/kg (±0.38)’dir.

Deri vezİkülü:

Yetişkin bireylerde 300 ve 600 mg sefdinir alımmı takiben 4 ile 5. saatlerde medyan maksimal vezikül sıvı konsantrasyonun sırasıyla 0.65 (0.33 ile 1.1) ve 1.1 mcg/mL (0.49 ile1.9) ’dir.

Bademcik dokusu:

Elektif tonsilektomiye giren yetişkin hastalarda 300 ve 600 mg sefdinir alımmı takiben 4.saatinde medyan bademcik doku sefdinir konsantrasyonu sırasıyla 0.25 (0.22 ile 0.46) ve0.36 mcg/mL (0.22 ile 0.80) ve ortalama sinüs doku konsantrasyonu, plazmakonsantrasyonunun %24’ne (±8) eş değerdi.

Sinüs doku:

Elektif maksiler ve etmoid sinüs cerrahisi olan yetişkin hastalarda 300 ve 600 mg sefdinir alınımını takiben 4.saatİnde medyan sinüs doku sefdinir konsantrasyonu sırasıyla <0.12(<0.12 ile 0.46) ve < 0.21 (0.12 ila 2.0) mcg/mL’dır. Ortalama bademcik dokukonsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun %16’sına (±20) eş değerdi.

Akciğer dokusu:

Tanı bronskopiye giren yetişkin hastalarda 300 ve 600 mg sefdinir alınımmdan 4.saat sonra medyan bronşiyal mukoza sefdinir konsantrasyonu sırasıyla 0.78 (<0.06 ile 1.33) ve 1.14(<0.06 ile 1.92) mcg/mL ve plazma konsantrasyonları %31(±18)’dir Respektif medyanepitelyum katman sıvı konsantrasyonları ise sırasıyla 0,29 (<0.3 ile 4.73) ve 0.49 (<0.3 ile0.59) ve plazma konsantrasyonunu %35 (±83)‘dir.

SSS:

Sefdinirin sereorospinal sıvıya nüfuz ettiğine dair veri bulunmamaktadır.

Sefdinir, erişkinlerde ve çocuklarda %60 ila %70 oranında plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır.

Klavulanik asit’in proteinlere bağlanma oranı ise %22-30’dur. Klavulanik asit akciğerler, idrar, plöral ve peritoniyal sıvılar içinde dağılırlar.

Klavulanik asidin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

B i votransformasvon:

Sefdinir, etkin bir şekilde metabolİze edilmez. Aktivite primer olarak ana ilaçtan kaynaklanır.

Klavulanik asit kapsamlı bir şekilde metabolize edilir, ancak mekanizması tam olarak aydınlatılmamıştır. Klavulanik asid insanda 2,5-dihidro-4-(2-hidroksietil)-5-okso-lH-pirol-3-karboksilik asid ve 1 -amino-4-hidroksi-bütan-2-on’a metabolize olur.

Eliminasvon:

Sefdinir, ortalama 1.7 (±0.6 sa)’lik ile primer olarak renal yolla değişmeden atılır. Normal renal fonksiyonlu sağlıklı kişilerde, renal klerens 2.0 (±1.0)mL/dk/kg^!dır. 300 ve öOOmg’lıkdoz alimim takiben idrar ile değişmeden atılan miktar sırasıyla %18,4 (±6,4) ve 11.6(±4,6)’dır.

Klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır. Metabolize olduktan sonra idrar ve dışkı içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Klavulanik asidin eliminasyon yanlanma ömrü 125 mg dozda uygulandığında 55-65 dk, 62,5 mg dozda uygulandığında ise 55-80 dk olarak bulunmuştur. Oral yoldan 125 mg dozdauygulandığında, İlk altı saat içerisinde, idrarda uygulanan klavulanik asit dozunun %30-45’ibulunmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sefdinir’in farmakokinetikleri, insanlarda 200-400mg arası oral dozlarda lineer ve dozdan bağımsız olarak karakterizedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Çeşitli seviyelerde böbrek fonksiyonu olan 21 kişiyle yapılan bir çalışmada, sefdinirin oral ve renal klerensindeki belirgin düşüşler yaklaşık olarak kreatinin klerensindeki (CLcr) düşüşlereorantılıdır. Normal Böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, böbrek yetmezliğiolan hastalarda plazma sefdİnir konsantrasyonu yüksek ve uzun süre kalmaktadır.

CLcr 30 ve 60 mL/dak olan kişilerin Cmaks ve Xm ’si yaklaşık 2 kat, EAA ise 3 kat artar. CL_cr< 30 mL/dak olan kişilerin C_maks’ı - 2 kat, tı/₂ ’si ~ 5 kat ve EAA İse 6 kat artar. Belirgin ciddirenal bozukluğu olan (kreatin klerensi < 30 mL/dak ) hastalarda doz ayarlamasıönerilmektedir.

Hemodiyaliz:

Hemodiyalize giren 8 yetişkin hastanın sefdinir farmakokinetik verilerine göre diyalizin sefdinir’in vücuttan %63 oranında attığı ve görünen eliminasyonun t^lA ‘si 16 saatten 3.2 saat’eazalttığı bildirilmiştir. Bu popülasyonda doz ayarlaması yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Sefdinir çoğunlukla böbreklerden elimine edildiğinden ve etkin bir şekilde metabolize olmadığından sefdinir’in farmakokinetik çalışmaları karaciğer yetmezliği olan hastalardayürütülmemiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Geriatrik hastalarda:

Yaşın, sefdinir’in farmakokinetiği üzerine etkisi 19-91 yaş aralığında olan 32 kişide tek doz 300 mg sefdinir alımından sonra incelenmiştir. Sefdinir’e sistematik maruz kalan yaşlıbireylerde (N=16) Cmaks % 44 ve EAA’% 86 oranında artmıştır. Bu artış Sefdinir’inklerensinin azalmasından kaynaklanmaktadır. Görünen dağılım hacminindeki azalmadandolayı görünen eliminasyon tı/2’de fark edilebilir değişim gözlenmemiştir (yaşlılarda 2.2 ± 0.6saat e karşın gençlerde 1.8 ± 0.4 saat). Sefdinir klerensi’nin yaştan daha ziyade böbrekfonksiyonlardaki değişimle öncelikli olarak ilişkili olduğu görüldüğünden, ciddi renalbozukluğu olmayan yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Klinik farmakokinetik meta analizinin sonuçları (N=217), cinsiyetin ve ırk’ın sefdinir’in farmakokinetiği üzerine belirgin bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sefdinirin karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir. V79 Çin hamsten akciğer hücrelerinde bakteriyel ters mutasyon analizinde (Ames) veya hipoksantin-guaninfosforibosiltransferaz (HGPRT) yerinde nokta mutasyon analizinde mutajenik etkilergörülmemiştir. V79 Çin hamsten akciğer hücrelerinde in vitro yapısal kromozom aberasyonanalizinde veya in vivo fare kemik iliği mikronukleus analizinde klastojenik etkilergözlenmemiştir. Sıçanlarda 1000 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/gün bazında 70 katı,mg/m /gün bazında 11 katı) e kadar oral dozlarda fertilite ve üreme performansıetkilenmemiştir.

Sıçanlarda 1000 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/gün bazında 70 katı, mg/m²/gün bazında 11 katı)’e kadar oral dozlarda veya tavşanlarda 10 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/günbazında 0.7 katı, mg/m²/gün bazında 0.23 katı)’e kadar oral dozlarda sefdinir teratojenik etkigöstermemiştir. Tavşanlarda 10 mg/kg/gün maksimum tolere edilebilen dozda dölde yan etkiolmaksızın matemal toksisite (kilo aliminin azalması) gözlenmiştir. Azalmış vücut ağırlığısıçan fetüslerinde >/= 100 mg/kg/gün, sıçan dölünde > 32 mg/kg/gün dozunda görülmüştür.Matemal üreme parametreleri, döl sağ kalımı, gelişim, davranış veya üreme fonksiyonuüzerinde etki gözlenmemiştir.