5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sefalosporin (3. kuşak ) + Beta-laktamaz inhibitörü ATC Kodu: J01DD62

CEFPERAZON’daki antibakteriyel eleman, üçüncü kuşak bir sefalosporin olan ve aktif çoğalma döneminde hücre duvarı mukopeptidinin biyosentezini inhibe ederek duyarlı organizmalara karşı etkin olan sefoperazondur. Sulbaktam Neisseriaceae
ve Acinetobacter
haricinde antibakteriyel aktiviteye sahip değildir. Bununla beraber hücreden arındırılmış bakteriyel sistemlerle yapılan biyokimyasal çalışmalar, sulbaktamın beta laktam antibiyotiğe dirençli organizmalarda oluşan en önemli beta laktamazların irreversibl inhibitörü olduğunu göstermiştir.

Sulbaktamın dirençli organizmalar tarafından penisilinlerin ve sefalosporinlerin tahrip edilmesini önleyici gücü, dirençli suşlar kullanılarak bütünlüğünü koruyan organizmalarda yapılan çalışmalarda kanıtlanmıştır. Bu çalışmalarda sulbaktam, penisilin ve sefalosporinlerle belirgin sinerji göstermiştir. Sulbaktam, bazı penisilin bağlayıcı proteinlerle de bağlandığı için, duyarlı suşlar CEFPERAZON’a tek başına sefoperazondan daha duyarlı hale getirilmiştir.

Sulbaktam ve sefoperazon bileşimi sefoperazona duyarlı olan bütün organizmalara etkilidir. Buna ilaveten, aşağıdakiler başta olmak üzere çok çeşitli organizmalara karşı sineıjistik aktivite gösterir (bileşimin minimum inhibitör konsantrasyonları (MIC) her komponentinkinden 4 kez daha azdır):

Haemophilus influenzae Bacteroides
türleri Staphylococcus
türleri Acinetobacter calcoaceticus Enterobacter aerogenes Escherichia coli Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Citrobacter diversus

CEFPERAZON, klinik olarak önemli çok çeşitli organizmalara in vitro
olarak aktiftir. Gram pozitif organizmalar

Staphylococcus aureus
, penisilinaz üreten ve üretmeyen suşları dahil Staphylococcus epidermidis

Streptococcus pneumoniae
(evvelce Dipiococcus pneumoniae
)

Streptococcus pyogenes
(Grup A beta-hemolitik streptokok)

Streptococcus agalactiae
(Grup B beta-hemolitik streptokok)

Beta-hemolitik streptokokların
hemen hemen diğer bütün suşları Streptococcus faecalis’in (enterococcus) birçok suşları

Gram negatif organizmalar

Escherichia coli Klebsiella
türleri Enterobacter
türleri Citrobacter
türleri Haemophilus influenzae Proteus mirabilis Proteus vulgarıs

Morganella morganii
(evvelce Proteus morganii)

Providencia rettgeri
(evvelce Proteus rettgeri)

Providencia
türleri

Serratia
türleri (S. marcescens
dahil)

Salmonella ve Shigella
türleri

Pseudomonas aeruginosa
ve diğer bazı Pseudomonas
türleri

Acinetobacter calcoaceticus

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Bordetella pertussis

Yersinia enterocolitica

Anaerobik Organizmalar:

Gram negatif basiller (Bacieriodes fragilis,
diğer Bacteriodes
türleri ve Fusobacterium türleri dahil).

Gram pozitif ve gram negatif koklar
(Peptococcus
, Peptostreptococcus
ve Veillonella türleri dahil).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Geçerli değil.

Dağılım:

Serum konsantrasyonlarının uygulanan dozla orantılı olduğu gösterilmiştir. Bu değerler, tek başlarına verildiklerinde bu maddeler için daha önce yayınlanan değerlerle uyumludur.

2 g CEFPERAZON’un (1 g sulbaktam, 1 g sefoperazon) 5 dakika boyunca IV uygulamasından sonra sulbaktam ve sefoperazon ortalama doruk konsantrasyonları sırasıyla 130.2 ve 236.8 mcg/ml’dir. Bu, sefoperazona kıyasla (Vd: 10.2 11.3 L) sulbaktamın (Vd: 18.0 27.6 L) daha geniş dağılım hacmini aksettirmektedir.

Hem sulbaktam hem de sefoperazon safra, safra kesesi, deri, apendiks, fallop tüpleri, överler, uterus ve diğerleri dahil olmak üzere çeşitli doku ve sıvılara çok iyi dağılır.

Biyotransformasyon:

Mevcut değil.

Eliminasyon:

CEFPERAZON ile verilen sulbaktam dozunun takriben % 84’ü ve sefoperazon dozunun % 25’i böbreklerden itrah olur. Sefoperazonun kalan dozunun büyük bir kısmı safradan itrah olur. CEFPERAZON uygulamasından sonra ortalama yan ömür sulbaktam için bir saat iken sefoperazon için 1.7 saattir.

CEFPERAZON olarak beraberce kullanıldığında sulbaktam ve sefoperazon arasında hiçbir farmakokinetik ilaç etkileşim belirtisi bulunmamaktadır.

Çok dozlu uygulamalardan sonra CEFPERAZON’un her iki bileşiğinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklik bildirilmemiş ve her 8 ila 12 saatte bir sıklıkla verildiğinde birikim gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda kullanım
Bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Böbrek fonksiyon bozukluğunda kullanım

CEFPERAZON uygulanan, değişik derecelerde renal fonksiyon gösteren hastalarda, sulbaktamın toplam vücut klerensi ile tahmin edilen kreatinin klerensi arasında çok iyi bir korelasyon vardır. Fonksiyonel olarak anefrik hastalarda sulbaktam yan ömrü anlamlı olarak uzamıştır (ayrı çalışmalarda ortalama 6.9 ve 9.7 saat). Hemodiyaliz, sulbaktamın yan ömrünü, toplam vücut klerensini ve dağılım hacmini anlamlı olarak değiştirmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda sefoperazon farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir.

Yaslılarda kullanım

CEFPERAZON’un farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan ve karaciğer fonksiyonlan bozulmuş yaşlı kişilerde etüd edilmiştir. Normal gönüllülerden elde edilen verilerle karşılaştınldığında bu kişilerde hem sulbaktam hem sefoperazon için daha uzun yan ömür, daha düşük klerens ve daha geniş dağılım hacmi saptanmıştır.

Sulbaktam farmakokinetiği renal disfonksiyonla iyi bir korelasyon gösterirken, sefoperazonun hepatik disfonksiyon derecesi ile iyi bir korelasyonu vardır.

Çocuklarda Kullanım:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pediatride kullanım

Test edilen bütün dozlarda sefoperazon puberte öncesi sıçanlann testislerinde advers etkiler meydana getirmiştir. Ortalama yetişkin insan dozunun takriben 16 katı olan 1000 mg/kg/gün dozunun subkütan olarak uygulanması; testis ağırlığında azalma, spermatojenezde duraklama, azalmış germinal hücre miktarı ve sertoli hücre sitoplazmasında vakuol teşekkülü ile sonuçlanmıştır. Lezyonlann şiddeti, 100 mg -1000 mg/kg/gün sınırları içinde doza bağımlı kalmıştır; düşük doz spermatositlerde önemsiz bir azalmaya neden olmuştur. Yetişkin sıçanlarda bu etki görülmemiştir. En yüksek doz seviyeleri haricinde tüm dozlarda lezyonlar histolojik olarak reversibl idi. Bununla beraber bu çalışmalar, sıçanlarda çoğalma fonksiyonlarının müteakip gelişmesini değerlendirmemiştir. Bu bulguların insanlarla olan ilgisi bilinmemektedir. Yeni doğmuş sıçanlara bir ay süreyle 300 + 300 mg/kg/gün CEFPERAZON subkutan olarak verilen gruplarda, testis ağırlığında azalma ve olgunlaşmamış tubüller görülmüştür. Sıçan yavrularında testis olgunluğu derecesinde büyük bireysel değişiklikler bulunması ve kontrol gruplarında da olgunlaşmamış testisler bulunduğu için, bunun test ilacı ile ilişkisi olup olmadığı belli değildir. Ortalama yetişkin dozunun 10 mislini aşan dozlarda, yavru köpeklerde bu bulgulara rastlanmamıştır.