5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik antibakteriyeller, üçüncü kuşak sefalosporinler ATC kodu: J01DD15

Diğer sefalosporinlerle olduğu gibi sefdinirin bakterisidal aktivitesi hücre duvarı sentezinin inhibisyonu ile meydana gelir. Sefdinir bazı beta-laktamaz enzimlerinin varlığında stabildir.

Sonuç olarak penisilinlere ve bazı sefalosporinlere dirençli birçok organizma sefdinire duyarlıdır. Sefdinirin aşağıdaki mikroorganizmaların birçok suşu üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir:

Aerobik Gram-Pozitif Mikroorganizmalar:

Staphylococcus aureus (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Not: Sefdinir metisiline dirençli stafilokoklara karşı inaktiftir.

Streptococcus pneumoniae (sadece penisiline duyarlı suşlar)

Streptococcus pyogenes

Staphylococcus epidermidis (sadece metisiline duyarlı suşlar)

Streptococcus agalactiae Viridans grubu streptokoklar

Not: Sefdinir Enterococcus ve metisiline dirençli Staphylococcus türlerine karşı inaktiftir.

Aerobik Gram-Negatif Mikroorganizmalar:

Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Haemophilus parainfluenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Morcaella catarrhalis (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Citrobacter diversus Escherichia coliKlebsiella pneumoniaeProteus mirabilis

Not: Sefdinir Pseudomonas ve Enterobacter türlerine karşı inaktiftir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Maksimum plazma sefdinir konsantrasyonları, alınmasını takiben 2 ila 4 saatte meydana gelmektedir. Plazma sefdinir konsantrasyonları dozla beraber artar. Sefdinirin tahminibiyoyararlanımı, 300 mg alımından sonra %21, 600 mg alımından sonra % 16’dır. 300 mg ve 600

mg sefdinir oral verilmesini takiben sefdinir plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik parametre değerleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Erişkinlerde yapılan çalışmalara göre, <30pg/mL’ye kadar kreatinin klerensi olan kişilerde doz değişimi gerekmemektedir. Sefdinir, çocuklarda oral yolla alımı takiben yaklaşık 2 saat gibi hızlıbir şekilde doruk plazma konsatrasyonlarına ulaşır. Hafif yağlı yemeklerle birlikte alındığındasefdinirin Cmaks’ı ve EAA’sı sırasıyla %16 ve %10 oranında azalmaktadır. Bu düşüşler, klinikolarak anlamlı değildir; dolayısıyla sefdinir yemeklerle birlikte alınabilir.

Dağılım:

Sefdinirin erişkinlerdeki ortalama dağılım hacmi (Vd) 0.35L/kg (±0.29)’dır. Pediyatrik popülasyonda (6 ay-12 yaş) sefdinirin dağılım hacmi 0.67L/kg (±0.38)’dir. Sefdinir, erişkinlerdeve çocuklarda %60 ila %70 oranında plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Bağlanma,konsantrasyondan bağımsızdır.

Deri vezikülü:

Yetişkin bireylerde 300 mg ve 600 mg sefdinir alınımı takiben 4 ila 5. saatlerde medyan maksimal vezikül sıvı konsantrasyonu sırasıyla 0.65 (0.33 ile 1.1) ve 1.1 mcg/mL (0.49 ile1.9)’dir.

Bademcik dokusu:

Elektif tonsilektomiye giren yetişkin hastalarda 300 mg ve 600 mg sefdinir alınımı takiben 4. saatinde medyan bademcik doku sefdinir konsantrasyonu sırasıyla 0.25 (0.22 ile 0.46) ve 0.36mcg/mL (0.22 ile 0.80) ve ortalama sinüs doku konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun%24’ne (±8) eş değerdi.

Sinüs doku:

Elektif maksiler ve etmoid sinüs cerrahisi olan yetişkin hastalarda 300 ve 600 mg sefdinir alınımını takiben 4.saatinde medyan sinüs doku sefdinir konsantrasyonu sırasıyla <0.12 (<0.12ile 0.46) ve <0.21 (0.12 ila 2.0) mcg/mL’dır. Ortalama bademcik doku konsantrasyonu, plazmakonsantrasyonunun %16’sına (±20) eş değerdi.

Akciğer dokusu:

Tanı bronskopiye giren yetişkin hastalarda 300 mg ve 600 mg sefdinir alımmından 4. saat sonra medyan bronşiyal mukoza sefdinir konsantrasyonu sırasıyla 0.78 (<0.06 ile 1.33) ve 1.14 (<0.06ile 1.92) mcg/mL ve plazma konsantrasyonları %31(±18)’dir Respektif medyan epitelyumkatman sıvı konsantrasyonları ise sırasıyla 0,29 (<0.3 ila 4.73) ve 0.49 (<0.3 ila 0.59) ve plazmakonsantrasyonu %35 (±83)’dir.

Serebrospinal Sıvı:

Sefdinirin serebrospinal sıvıya nüfuz ettiğine dair veri bulunmamaktadır.

Bivotransformasvon ve Eliminasyon:

Sefdinir, etkin bir şekilde metabolize edilmez. Aktivite primer olarak ana ilaçtan kaynaklanır. Sefdinir, ortalama 1.7 (±0.6 sa)’lik ti/2 ile primer olarak renal yolla değişmeden atılır. Normalrenal fonksiyonlu sağlıklı kişilerde, renal klerens 2.0 (±1.0) mL/dak/ kg’dır. 300 ve 600 mg’lıkdozların alimim takiben belirgin oral klerens 11.6 (±6.0) ve 15.5 (±5.4) mL/ dak / kg’dır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sefdinir’in farmakokinetikleri, insanlarda 200-400 mg arası oral dozlarda doğrusal ve dozdan bağımsız olarak karakterizedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği: Çeşitli seviyelerde böbrek fonksiyonu olan 21 kişiyle yapılan bir çalışmada, sefdinirin oral ve renal klerensindeki belirgin düşüşler yaklaşık olarak kreatinin klerensindeki(KL_Kr) düşüşlere orantılıdır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında,böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma sefdinir konsantrasyonu yüksek ve uzun sürekalmaktadır. KLkr 30 ve 60 mL/dak olan kişilerin C_maks ve tı’si yaklaşık 2 kat, EAA ise 3 katartar. KLkr < 30 mL/dak olan kişilerin C_mak_S’ı ~ 2 kat, tı/2 ’si ~ 5 kat ve EAA ise 6 kat artar.Belirgin ciddi renal bozukluğu olan (kreatin klerensi <30 mL/dak ) hastalarda doz ayarlamasıönerilmektedir.

Hemodiyaliz: Hemodiyalize giren 8 yetişkin hastanın sefdinir farmakokinetik verilerine göre diyalizin sefdinirin vücuttan %63 oranında attığı ve görünen eliminasyonun tı/2’si 16 saatten 3.2saat’e azalttığı bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği: Sefdinir çoğunlukla böbreklerden elimine edildiğinden ve etkin bir şekilde metabolize olmadığından sefdinirin farmakokinetik çalışmaları karaciğer yetmezliği olanhastalarda yürütülmemiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Gerivatrik hastalarda: Yaşın, sefdinirin farmakokinetiği üzerine etkisi 19-91 yaş aralığında olan 32 kişide tek doz 300 mg sefdinir alımından sonra incelenmiştir. Sefdinire sistematik maruzkalan yaşlı bireylerde (N=16) Cmaks %44 ve EAA %86 oranında artmıştır. Bu artış sefdinirinklerensinin azalmasından kaynaklanmaktadır. Görünen dağılım hacmindeki azalmadan dolayıgörünen eliminasyon t|/2 de fark edilebilir değişim gözlenmemiştir (yaşlılarda 2.2 ± 0.6 saat’ekarşın gençlerde 1.8 ± 0.4 saat). Sefdinir klerensinin yaştan daha ziyade böbrek fonksiyonlardakideğişimle öncelikli olarak ilişkili olduğu görüldüğünden, şiddetli renal bozukluğu olmayan yaşlıhastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Cinsiyet ve ırk: Klinik farmakokinetik meta analizinin sonuçları (N=217), cinsiyetin ve ırkın sefdinirin farmakokinetiği üzerine belirgin bir etkisinin olmadığım göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sefdinirin karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir. V79 Çin hamsterı akciğer hücrelerinde bakteriyel ters mutasyon analizinde (Ames) veya hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz(HGPRT) yerinde nokta mutasyon analizinde mutajenik etkiler görülmemiştir. V79 Çin hamsterıakciğer hücrelerinde in vitro yapısal kromozom aberasyon analizinde veya in vivo fare kemikiliği mikronukleus analizinde klastojenik etkiler gözlenmemiştir. Sıçanlarda 1000 mg/kg/gün(insan dozunun mg/kg/gün bazında 70 katı, mg/m/gün bazında 11 katı)’e kadar oral dozlardafertilite ve üreme performansı etkilenmemiştir.

Sıçanlarda 1000 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/gün bazında 70 katı, mg/m /gün bazında 11 katıj’e kadar oral dozlarda veya tavşanlarda 10 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/gün bazında0.7 katı, mg/m /gün bazında 0.23 katı)’e kadar oral dozlarda sefdinir teratojenik etkigöstermemiştir. Tavşanlarda 10 mg/kg/gün maksimum tolere edilebilen dozda dölde yan etkiolmaksızın matemal toksisite (kilo aliminin azalması) gözlenmiştir. Azalmış vücut ağırlığı sıçanfetüslerinde >/= 100 mg/kg/gün, sıçan dölünde >/= 32 mg/kg/gün dozunda görülmüştür.

Matemal üreme parametreleri, döl sağ kalımı, gelişim, davranış veya üreme fonksiyonu üzerinde etki gözlenmemiştir.