CELLCEPT ROCHE 250 mg 100 kapsül Farmakolojik Özellikleri
Roche Firması
Güncelleme : 3 Temmuz 2018
5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Selektif immünosüpresif ilaçlar.
ATC kodu: L04AA06
Etki mekanizması
Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridir.
MPA, inozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) güçlü, selektif, kompetetif olmayan ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin de novo yolunu inhibe eder. MPA’nın IMPDH’ın enzimatik aktivitesine yönelik inhibisyon mekanizması, MPA’nın yapısal olarak nikotinamid adenin dinükleotid kofaktörünü ve bir katalitik su molekülünü taklit etmesiyle ilişkilidir. Bu, de novo guanozin nükleotid biyosentezindeki esas basamak olan, IMP’nin ksantoz-5’-monofosfataza oksidasyonunu önler. MPA’nın lenfositler üzerine sitotoksik etkileri, diğer hücrelere yönelik olandan daha güçlüdür, çünkü T ve B lenfositleri, proliferasyonları için pürinlerin de novo sentezine kritik derecede bağımlıyken, öteki hücre tipleri başka yollar kullanabilirler.
Klinik etkinlik ve güvenlilik
CELLCEPT klinik çalışmalarda aşağıdaki ajanlarla birlikte böbrek, kalp ve karaciğer red olaylarını önlemek için uygulanmıştır: Antitimosit globülin, OKT3, siklosporin ve kortikosteroidler. CELLCEPT ayrıca siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte refrakter böbrek red olaylarının tedavisinde uygulanmıştır. CELLCEPT’le tedaviden önce hastalar antilenfosit globülin, antitimosit globülin ve OKT3 almış da olabilirler.
CELLCEPT ayrıca klinik deneylerde daklizumab ve takrolimus ile birlikte kullanılmıştır.
Organ reddinin önlenmesi Yetişkinler:
CELLCEPT’in kortikosteroidler ve siklosporin ile birlikte kombine olarak kullanıldığındaki güvenilirlik ve etkinliği; böbrek transplantasyonu hastalarında üç randomize, çift-kör, çok merkezli çalışmada, kalp transplantasyonu hastalarında bir randomize çift-kör, çok merkezli çalışmada ve karaciğer transplantasyonu hastalarında bir randomize çift-kör çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir.
Pediyatrik hastalar:
Pediyatrik böbrek transplantasyonunda organ reddinin önlenmesi için CELLCEPT’in kortikosteroidler ve siklosporin ile kombine kullanımının güvenliliği, farmakokinetiği ve etkinliği, 100 hastanın (3 ay ve 18 yaş arası) katıldığı, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir.
Böbrek transplantasyonu
Yetişkinler:
Akut red olaylarını önlemek üzere yapılan üç çalışmada, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine olarak uygulanan oral CELLCEPT’in iki doz seviyesi (günde iki kez 1 g ve günde iki kez 1.5 g), azatioprin (iki çalışma) veya plasebo (bir çalışma) ile karşılaştırılmıştır.
Birincil etkinlik sonlanım noktası, her bir tedavi grubunda transplantasyondan sonraki ilk altı ay içinde tedavi başarısızlığı yaşayan hastaların oranıdır (tedavide biyopsiyle doğrulanan akut red ya da ölüm meydana gelmesi, greftin kaybedilmesi ya da önceden biyopsiyle doğrulanan red dışındaki herhangi bir nedenle çalışmanın erkenden sonlandırılması olarak tanımlanır).
CELLCEPT aşağıdaki üç tedavi rejiminde çalışılmıştır:
(1) antitimosit globulin indüksiyonu / MMF ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler,
(2) MMF ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler ve
(3) MMF ya da plasebo/siklosporin/kortikosteroidler.
CELLCEPT, kortikosteroidler ve siklosporinle kombine olarak uygulandığında, transplantasyondan sonraki ilk 6 ay içinde tedavi başarısızlığını (istatistiksel olarak <0.05 seviyesinde anlamlı) azaltmıştır. Aşağıdaki tablolar bu çalışmaların sonuçlarını özetlemektedir. Tedaviyi erken bırakan hastalar, ölüm ya da greftin kaybedilmesi açısından izlenmiş, kümülatif greft kaybı ve ölüm oranları ayrı ayrı özetlenmiştir.
Tedaviyi erken bırakan hastalar, sonlandırmadan sonraki akut red açısından izlenmemiştir. En yüksek oran 3 g/gün CELLCEPT grubunda olmak üzere, CELLCEPT alan gruplarda (önceden biyopsiyle doğrulanmış red, ölüm ya da greftin kaybı olmaksızın) tedaviyi bırakan hasta sayısı, kontrol gruplarında tedaviyi bırakanlardan daha fazla olmuştur. Bu nedenle, akut red oranları özellikle 3 g/gün CELLCEPT grubunda gerçekte olduğundan daha az hesaplanmış olabilir.
Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları Tedavi Başarısızlıklarının Oranı
* antitimosit globulin indüksiyonu/MMF veya azatioprin/siklosporin/kortikosteroid
Avrupa/Kanada/Avustralya çalışması (N=503 hasta)* | CELLCEPT 2 g/gün (n=173 hasta) | CELLCEPT 3 g/gün (n=164 hasta) | Azatioprin 100-150 mg/gün (n=166 hasta) |
Tüm tedavi başarısızlıkları | %38.2 | %34.8 | %50.0 |
Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma** | % 13.9 | % 15.2 | %10.2 |
Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı | %19.7 | % 15.9 | %35.5 |
* MMF ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler
Avrupa çalışması (N=491 hasta)* | CELLCEPT 2 g/gün (n=165 hasta) | CELLCEPT 3 g/gün (n=160 hasta) | Plasebo (n=166 hasta) |
Tüm tedavi başarısızlıkları | %30.3 | %38.8 | %56.0 |
Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma** | % 11.5 | %22.5 | %7.2 |
Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı | %17.0 | % 13.8 | %46.4 |
* MMF ya da plasebo/ siklosporin/kortikosteroidler
** Erken sonlandırma nedeni olarak ölüm ve greft reddini içermemektedir.
Greft kaybının ve ölen hastaların 12 aylık kümülatif insidansı aşağıda sunulmuştur.
Greft kaybı ve ölen hastalar açısından CELLCEPT ile avantaj sağlanmamıştır. Sayısal olarak, 2 g/gün ve 3 g/gün CELLCEPT alan hastalarda, her üç çalışmada da kontrol grubuna göre daha iyi sonuçlar alınmıştır. Üç çalışmanın ikisinde 2 g/gün CELLCEPT alan hastalarda, 3 g/gün CELLCEPT alanlardan daha iyi sonuçlar görülmüştür.
Tedavinin erken sonlandırıldığı tüm tedavi gruplarındaki hastalarda, greft kaybı ve bir yıldaki ölüm açısından daha kötü sonuçlar alınmıştır.
Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları
12 Ayda Kombine Greft Kaybı ve Hasta Ölüm Kümülatif Oranı
Çalışma | CELLCEPT 2 g/gün | CELLCEPT 3 g/gün | Kontrol (Azatioprin veya plasebo) |
ABD | %8.5 | % 11.5 | %12.2 |
Avrupa/Kanada/Avustralya | %11.7 | %11.0 | % 13.6 |
Avrupa | %8.5 | %10.0 | %11.5 |
Pediyatrik hastalar (3 aydan 18 yaşa kadar):
ABD, Avrupa ve Avustralya’daki merkezlerde, böbrek allogreft reddinin önlenmesinde CELLCEPT süspansiyonun siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte kullanıldığı, 100 pediyatrik hastanın katıldığı (3 ay- 18 yaş arası) güvenlilik, farmakokinetik ve etkinliğin değerlendirildiği açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. CELLCEPT tüm yaş gruplarında günde iki kez 600 mg/m2 (günde iki kez 1 g’a kadar) dozda kullanılmıştır.
Primer etkinlik sonlanım noktası olan transplantasyondan sonraki ilk 6 ayda akut red olayı yaşayan hastaların oranı (biyopsi ile doğrulanmış red), tüm yaş gruplarında benzerdir (3 aydan <6 yaşa kadar, 6 yaştan <12 yaşa kadar, 12 yaştan 18 yaşa kadar).
6 aylık çocukların, biyopsi ile doğrulanmış red genel oranları, yetişkinlerle karşılaştırılabilir düzeydedir. Transplantasyondan 12 ay sonraki greft kaybı (% 5) ve hasta ölümü (% 2) sıklığı toplamı, yetişkin böbrek transplantasyon hastalarıyla benzerdir.
Kalp transplantasyonu:
Primer kalp transplantasyonu yapılan hastalarda, çift-kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel-gruplu, çok merkezli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Katılan hasta sayısı 650’dir; bunlardan 72 tanesi çalışma ilacı almamış, 578 tanesi çalışma ilacı almışlardır.
Hastalar idame immünsupresif tedavi olarak, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine günde iki kez 1.5 g CELLCEPT (n=289) veya 1.5-3.0 mg/kg/gün azatioprin (n=289) almışlardır. İki primer etkinlik sonlanım noktası şunlardır; (1) Transplantasyondan sonraki ilk altı ay içinde en az bir kez endomiyokardial biyopsiyle doğrulanmış red ve hemodinamik bozukluk oluşan, ya da yeniden transplantasyon yapılan veya ölüm meydana gelen hastaların oranı saptanmıştır. (2) Transplantasyonu izleyen 12 ay içinde, ölen ya da yeniden transplantasyon yapılan hastaların oranı saptanmıştır. Tedaviyi erken bırakan hastalar, 6 aylık sürede allogreft reddi oluşması ve bir yıl içinde ölüm meydana gelmesi açısından izlenmiştir.
1. Red:
Aşağıda gösterildiği gibi, hemodinamik bozukluğun gözlendiği biyopsiyle doğrulanan red açısından CELLCEPT ile azatioprin (AZA) arasında bir fark saptanmamıştır:
6 Ayda Red
Tüm hastalar | Tedavi edi | en hastalar | ||
AZA N=323 | CELLCEPT N=327 | AZA N=289 | CELLCEPT N=289 | |
Hemodinamik bozukluğun* gözlendiği biyopsiyle doğrulanan red | 121 (%38) | 120 (%37) | 100 (%35) | 92 (%32) |
* Aşağıdaki kriterlerden herhangi birinin varlığında hemodinamik bozukluk ortaya çıkmıştır:
Pulmoner kapiller wedge basıncı >20 mm (Hg) ya da %25 artmış; kardiyak indeks <2.0 l/dak/m2 ya da %25 azalmış; ejeksiyon fraksiyonu <%30; pulmoner arterdeki oksijen satürasyonu <%60 ya da %25 azalmış; yeni S3 gallop varlığı ; fraksiyonel kısalma <%20 veya %25 azalmış; klinik durumun düzeltilmesi için inotropik destek gerekli olmuşsa.
2. Sağkalım:
Çalışmaya katılan hastalarda, MMF ve AZA’ya randomize edilen hastalar arasında, ölüm ya da yeniden transplantasyon açısından istatistiksel olarak anlamlı fark olmamıştır. Aşağıda gösterildiği gibi, çalışma ilacını alan hastalarda, ölüm ve yeniden transplantasyon arasındaki farklılığın %97.5 güven aralığının alt sınırının 1 yılda 0.9 olması, MMF’nin bu hastalarda AZA’dan üstün olduğunu ortaya koymaktadır.
1. Yılda Ö | üm ya da Yeniden Transplantasyon | |||
Tüm hastalar | Tedavi edi | en hastalar | ||
AZA | CELLCEPT | AZA | CELLCEPT | |
N=323 | N=327 | N=289 | N=289 | |
Ölüm ya da yeniden transplantasyon | 49 (%15.2) | 42 (%12.8) | 33 (%11.4) | 18 (%6.2) |
Ağırlıklı tedavi farkı | %2.6 | %5.3 | ||
%97.5 tek taraflı güven aralığının alt sınırı | % - | 2.5 | % +0.9 |
Karaciğer transplantasyonu:
ABD’de 16, Kanada’da 2, Avrupa’da 4 ve Avustralya’da bir merkezde primer karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda çift kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel gruplu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Katılan hasta sayısı 565’tir ve bu hastaların 564’ü araştırma ilacını almışlardır. Hastalar idame immünsupresif tedavi olarak, kortikosteroidler ve siklosporinle kombine olarak ya 14 gün süresince günde iki kez 1 g intravenöz CELLCEPT ve devamında günde iki kez 1.5 g oral CELLCEPT veya intravenöz 1-2 mg/kg/gün azatioprin sonrası 1-2 mg/kg/gün oral azatioprin almışlardır. İki primer sonlanım noktası şunlardır: (1) Transplantasyondan sonraki 6 ayda bir veya daha fazla, biyopsiyle kanıtlanmış ve tedavi edilmiş red veya ölüm/yeniden transplantasyon durumundaki hastaların oranı, ve (2) transplantasyondan sonraki 12 ayda greft kaybına (ölüm/ yeniden transplantasyon) uğrayan hastaların oranı. Tedaviyi zamanından önce bırakan hastalar, allogreft red oluşumu ve greft kaybı (ölüm/ yeniden transplantasyon) açısından 1 yıl takip edilmişlerdir. Bu çalışma sonucunda; primer (tedavi amaçlı) analizlerde CELLCEPT’in kortikosteroidler ve siklosporinlerle birlikte kombine olarak, akut red oluşumunun önlenmesi açısından azatioprinden üstün (p = 0.025), hayatta kalma açısından ise eşdeğer olduğu gözlenmiştir.
6 ayda red/ 1 yılda ölüm veya yeniden transplantasyon
AZA N = 287 | CELLCEPT N = 278 | |
6 ayda biyopsiyle kanıtlanmış, tedavi edilmiş red | 137 (%47.7) | 107 (%38.5) |
1 yılda ölüm veya yeniden transplantasyon | 42 (%14.6) | 41 (%14.7) |
Refrakter Organ Reddinin Tedavisi:
Refrakter, akut, selüler allogreft reddi olan 150 böbrek transplantasyonu alıcısında, günlük 3 g MMF ve intravenöz kortikosteroidleri karşılaştıran randomize, açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası, çalışmaya katıldıktan 6 ay sonra çalışan bir greftle hayatta olan hastaların oranını bulmaktadır. Sonuçta; kontrol grubunda greft kayıp oranı beklenmedik derecede düşük olmuştur ve ardışık olasılık oranına dayanan ilk analiz, MMF grubunda daha iyi greft sağkalımına doğru bir eğilim göstermiştir (p=0.081). Cochran-Mantel-Haenzel testini (ardışık izleme için ayarlanmamış) kullanan ikinci bir analiz, MMF kolunda, çalışmaya girdikten 6 ay sonra greft kaybı veya ölüm sıklığında %45 azalma göstermiştir (p=0.062).
6 Ay Sonra Greft Kaybı ve Ölüm
IV Steroidler N = 73 | CELLCEPT N = 77 | |
6 ay sonra Greft kaybı veya ölüm | 19 (%26.0) | 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler MMF’nin farmakokinetiği böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında incelenmiştir. Genelde MPA’nın farmakokinetik profili böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında benzerdir. Erken transplantasyon periyodunda, 1.5 g oral MMF dozu veya 1 g i.v. MMF dozu alan karaciğer transplantasyonu hastaları, 1 g oral veya i.v. MMF alan böbrek transplantasyonu hastalarıyla karşılaştırıldığında, benzer MPA seviyeleri gözlenmiştir. Emilim: Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA’ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır. MPA EAA’ı esas alındığında, oral mikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlanımı, i.v. Transplantasyondan hemen sonraki (<40 gün) böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında, geç nakil dönemiyle (nakilden 3-6 ay sonra) karşılaştırıldığında, MPA’nın EAA’ı yaklaşık %30, Cmaks’ı (maksimum konsantrasyon) ise yaklaşık %40 daha düşüktür. Böbrek hastalarında, transplantasyondan hemen sonraki dönemde önerilen infüzyon hızında, günde iki kez 1 g intravenöz CELLCEPT uygulamasının ardından elde edilen MPA EAA değerleri, oral dozların ardından gözlenen ile benzerdir. Karaciğer nakli hastalarında, günde iki kez 1 g intravenöz CELLCEPT uygulamasının ardından, günde iki kez 1.5 g oral CELLCEPT uygulanması, günde iki kez 1 g oral CELLCEPT alan böbrek nakli hastalarıyla benzer MPA EAA değerlerine yol açmıştır. Dağılım: Plazma MPA konsantrasyonlarındaki ikincil artışlar, enterohepatik resirkülasyonla (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6-12 saat sonra görülür. MPA’nın EAA’ındaki yaklaşık %40’lık azalma, enterohepatik resirkülasyonun kesintiye uğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez 4 g) birlikte uygulanmasıyla bağlantılıdır. Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %97 oranında bağlanır. Biyotransformasyon: MPA, farmakolojik olarak aktif olmayan fenolik glukuronid MPA’yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukuronil transferaz ile konjuge olur. In vivo koşullarda, MPAG enterohepatik resirkülasyon yoluyla serbest MPA’ya dönüşür. Eliminasyon: Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, uygulanan dozun idrarla %93 ve feçesle %6’lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. Bu dozun çoğu (yaklaşık %87’si) idrarla MPAG olarak atılır. İhmal edilebilir miktarda ilaç (dozun <%1’i), idrarla MPA olarak atılır. Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlarında (>100 ^g/mL), küçük miktarlarda MPAG uzaklaştırılır. Safra asidi sekestranları (örn. Kolestiramin), ilacın enterohepatik dolaşımıyla etkileşerek MPA’nın EAA’ını azaltır (bkz. bölüm 4.9). Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum: Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1,5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktarı (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisi olmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA’nın Cmaks’ı %40 kadar azalmıştır. Biyoeşdeğerlik CELLCEPT oral dozaj formlarının biyoeşdeğerliği değerlendirilmiştir. İki 500 mg’lık film kaplı tabletin, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Aynı şekilde, CELLCEPT oral süspansiyon için hazırlanmış tozun 1 g/5 mL’sinin de, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği: Bir tek-doz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır böbrek işlev bozukluğu olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m2) olgularda, oral dozdan sonraki ortalama plazma MPA EAA’ları, normal sağlıklı olgularda veya böbrek işlev bozukluğu daha az derecede olanlarda gözlenenden %28-75 daha fazla olmuştur. Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAA0- 12’ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzer düzeydedir. Gecikmiş böbrek greft fonksiyonu olan hastalarda, MPA’nın plazma serbest fraksiyonu ve konsantrasyonunda geçici bir artış olabilir. CELLCEPT dozunun ayarlanmasına gerek olmadığı gözükmektedir (bkz. bölüm 4.2). Ortalama plazma MPAG EAA0-12’ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş, transplantasyon yapılan hastalardakinden 2-3 kat yüksektir. Böbrek transplantasyonundan sonra primer greft işlevsizliği olan hastalarda, plazma MPAG konsantrasyonlarında birikme gözlenir; MPA birikimi (eğer varsa) ise daha azdır. Karaciğer yetmezliği: Oral ya da intravenöz MMF alan alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu süreçlere etkileri, büyük olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyer hasarın olduğu karaciğer hastalığı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir. Pediyatrik hastalar (< 18 yaş) Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m2 (maksimum günde 2 kez 1 g’a kadar) mikofenolat mofetil verilen 55 pediatrik böbrek transplantasyon hastasında (1 ila 18 yaş arası) farmakokinetik parametreler değerlendirilmiştir. Bu dozla, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde, günde 2 kez 1 g CELLCEPT alan yetişkin böbrek hastalarınınkine benzer bir MPA EAA’ına ulaşılmıştır. Farklı yaş gruplarındaki MPA EAA değerleri, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur. Geriyatrik hastalar (> 65 yaş) 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriHematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primer organlardır. Bu etkiler, böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2g/gün’lük dozdaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Fertilitenin bozulması: 20 mg/kg/gün’e kadar oral dozlarda mikofenolat mofetil’in erkek farelerin fertiliteleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2-3 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 1.3-2 katıdır. Farelerde yapılan bir dişi üreme ve fertilite çalışmasında 4.5 m/kg/günlük oral doz ile anneye bağlı toksisite gelişmezken, birinci kuşak yavrularda bozukluklara ( anoftalmi, agnatia ve hidrosefali) neden olmuştur. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0.3 katıdır. Teratojenisite: Farelerde ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmediği halde, farelerde 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90 mg/kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renal anomaliler, diafragmatik ve umbilikal herni) malformasyonlar ve fetal rezorpsiyonlar gerçekleşmiştir. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyete eşittir veya 0.5 katından daha azdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin yaklaşık 0.3 katına eşittir. (bkz. bölüm 4.6). Diğer: Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalarında test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 2-3 katı ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 1.3-2 katı ile sonuçlanmıştır. İki genotoksisite analizi (fare lenfoma/timidin kinaz analizi ve fare mikronükleus sapma analizi) mikofenolat mofetilin ağır sitotoksik seviyelerde kromozomal istikrarsızlığa neden olma potansiyeli olduğunu göstermiştir. Diğer genotoksisite testleri (bakteriyel mutasyon analizi, maya mitotik gen konversiyon analizi veya Çin hamster over hücresi krozomal anormalliği analizi) mutojenik aktivite göstermemiştir. Cellcept ile ilgili diğer bilgiler
|