5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibiyotikleri (3. Kuşak sefalosporinler) ATC kodu: J01DD04

Seftriakson, hücre duvan sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Seftriakson, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmaların büyük bir kısmında in vitro etkilidir. Seftriakson, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin penisilinaz ve sefalosporinazlanna, p-laktamazlann çoğuna karşı yüksek oranda stabildir. Seftriakson aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ve klinik enfeksiyonlarda etkilidir (Endikasyonları bölümüne bakınız).

Gram-pozitif aeroblar:

Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus
metisiline duyarlı koagülaz-negatif stafılokoklar1 (S. epidermis
gibi), Streptococcus pyogenes
(A grubu, p-hemolitik), Streptococcus agalactiae
(B grubu, p-hemolitik), p-hemolitik streptokoklar (A ve B grubuna dahil olmayan), Streptococcus viridans1, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumoniae1

*: Hem in vitro,
hem de in vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler Not: Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus
suşlan, seftriakson da dahil olmak üzere, sefalosporinlere karşı dirençlidir. Genel olarak Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium
ve Listeria monocytogenes
de dirençlidir.

Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus
türleri (S. epidermidis
gibi) doğal olarak dirençli organizmalardır.

Gram-negatif aeroblar:

-^-Acinetobacter
türleri (Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus
[özellikle A. baumanii]*, Acinetobacter calcoaceticusf, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Alcaligenes
benzeri türleri, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga
türleri, Citrobacter
türleri (Citrobacter diversus
[C. amalonaticus
dahil] Citrobacter freundii**), Escherichia coli1, +Enterobacter aerogenes1*, +Enterobacter cloacae1*, + Enterobacter
türleri (diğer)1*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae
(beta- laktamaz pozitif izolatlan1 dahil), Haemophilus parainfluenzae1, Hafnia alvei, Klebsiella
türleri1 (Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**), Morcucella catarrhalis
1 (Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella
türleri (diğer), Morganella morganii1, Neisseria gonorrhoea1
(penisilin dirençli izolatlan), Neisseria meningitidis1, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus
türleri1 (Proteus mirabilis1, Proteus penneri*, Proteus vulgaris1*), Pseudomonas fluorescens
*, Pseudomonas
türleri (diğer)*, Providentia rettgeri*, Providentia
türleri (diğer), Salmonella typhi, Salmonella
türleri (tifoid olmayan), Serratia
türleri1 (Serratia marsescens*), Serratia
türleri (diğer)*, Shigella
türleri, Vibrio
türleri, Yersinia enterocolitica, Yersinia
türleri (diğer)

1: Hem in vitro,
hem de in vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler *Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, özellikle kromozomal p-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

** Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, özellikle genişletilmiş spektrumlu ve plazmide bağlı P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

+: Bir veya birden fazla Avrupa Birliği bölgesinde yüksek direnç oranlannm gözlendiği türler, mikroorganizmalann duyarlı olup olmama olasılığı konusunda tahmini bir kılavuz niteliği taşımaktadır.

Not: Yukandaki organizmalann, amino- ve üreido-penis il inler, eski sefalosporinler ve aminoglikozidler gibi diğer antibiyotiklere karşı multipl direnç gösteren birçok suşu, seftriaksona duyarlıdır. Treponema pallidum,
in vitro çalışmalar ve hayvan deneylerinde duyarlı bulunmuştur. Klinik çalışmalar, primer ve sekonder sifılizin seftriakson tedavisine iyi cevap verdiğini göstermektedir. Birkaç istisna dışında, klinikte izole edilen P. aeruginosa
+ suşlan seftriaksona dirençlidir.

Listeria monocytogenes, Mycoplasma
türleri, Stenotrophomanas maltophilia, Ureplasma urealyticum, Chlamydia
türleri de seftriaksona doğal olarak dirençli organizmalardır.

Anaerob organizmalar:

Bacteroides
türleri (safraya duyarlı)*, Clostridium türleri1 (C. diffıcile
grubu hariç), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium
türleri (diğer), Gajfkia anaerobica (peptococcus), Peptostreptococcus
türleri1.

1: Hem in vitro,
hem de in vivo
olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler * Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, p-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

Not: p-laktamaz üreten Bacteroides
türlerinin birçoğu (özellikle B. fragilis)
dirençlidir. Clostridium diffıcile
dirençlidir.

Sınır değerleri:

Seftriaksona duyarlılık tayini, disk difiizyon testi, agar veya besiyeri dilüsyon testi gibi, "National Committee for Clinical Laboratory Standards" (NCCLS) (Klinik Laboratuvar Standartlan Ulusal Komitesi tarafından önerilen standart teknikler kullanılarak yapılabilir. Aşağıdaki seftriakson duyarlılık kriterleri NCCLS tarafından bildirilmiştir: 30 mg/L’lık ilaç konsantrasyonu kullanılarak bildirilen değerler mg/L (MIC testi) veya mm’dir (disk difüzyon testi)

Klinik Laboratuvar Standartları Ulusal Komitesi (NCCLS)-(M100-S12)

* 2002 S. pneumoniae
sınır değerleri (NCCLS M100-S12), non-menenjit örnekler için <1 (Duyarlı), 2 (Orta derece) ve >4 (Dirençli) olarak ve menenjit örnekleri için >0.5 (Duyarlı), 1 (Orta derece), ve >2 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

** 2002 Streptococcus viridans
grubu sınır değerleri (NCCLS M100-S12) <1 (Duyarlı), 2 (Orta derece), ve >4 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim
: İntramüsküler, tek doz 1 g’lık uygulamadan sonraki 2-3 saat içinde ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonu 81 mg/litre’dir.

Bolus intravenöz enjeksiyondan sonra ortalama pik konsantrasyonlar, 500 mg’lık dozu takiben yaklaşık olarak 120 mg/1 ve 1 gramlık dozu takiben yaklaşık olarak 200 mg/l’dir; 30 dakikalık 2 gramlık infuzyondan sonra ortalama 250mg/llik düzeyler elde edilir. %1.06’lık lidokainde 500 mg CEPHAXON’un intramüsküler enjeksiyonu, 1 saat içinde 40-70 mg/Tlik ortalama pik plazma konsantrasyonlan oluşturur. İntramüsküler enjeksiyondan sonra biyoyararlanım %100’dür.

Dağılım
: Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12 litredir. Seftriakson 1-2 g’lık dozdan sonra akciğer, kalp, safra yolu/karaciğer, tonsillalar, orta kulak ve nazal mukoza, kemik, serebrospinal, plevra, prostat ve sinovyal sıvılannın da dahil olduğu 60’ın üzerinde doku ve vücut sıvısında, etken patojenlerin çoğunun minimum inhibisyon konsantrasyonunun üzerinde ve 24 saatten uzun sürelerle mükemmel penetrasyon sağlamaktadır.

İntravenöz uygulamada, seftriakson interstisyel sıvıya süratle difüze olur ve duyarlı organizmalara karşı 24 saat süren bakterisid konsantrasyonlar sağlanır (şekle bakınız).

CEPHAXON’un farmakokinetiği, büyük ölçüde konsantrasyona bağlı olarak serum albüminine bağlanması ile belirlenir. İnsanda ilacın plazmada serbest (bağlı olmayan) fraksiyonu, terapötik konsantrasyon aralığının çoğu için yaklaşık olarak %5’tir ve 300 mg/Tlik konsantrasyonlarda %15’e yükselir.

Seftriakson albümine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve bağlanma oranı ilacm kandaki konsantrasyonu yükseldikçe azalır; örneğin, 100 mg/litre’den düşük plazma konsantrasyonlannda %95, 300 mg/litre’lik plazma konsantrasyonlannda ise %85 bağlanma görülür. Düşük albümin miktanna bağlı olarak interstisyel sıvıdaki serbest seftriakson oram plazmadakine göre daha yüksektir.

Seftriakson, yenidoğan, bebek ve çocuklarda enflamasyonlu meninkslere penetre olur. Bebek ve çocuklarda 50-100 mg/kg i.v. CEPHAXON enjeksiyonunu izleyen 24 saat içinde, serebrospinal sıvıda seftriakson konsantrasyonu 1.4 mg/litre’nin üstündedir. Serebrospinal sıvıda ortalama 18 mg/1 olan doruk konsantrasyona i.v. enjeksiyondan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Ortalama serebrospinal sıvı düzeyleri, bakteriyel menenjitte plazma konsantrasyonunun %17’si, aseptik menenjitte ise %4’ü kadardır. Menenjitli erişkinlerde 50 mg/kg’lık uygulamayla 2-24 saat süreyle elde edilen serebrospinal sıvı konsantrasyonlan, menenjitte en sık rastlanan etken patojenlerin MİK değerlerinin birkaç kat üzerindedir.

Seftriakson plasentadan geçer ve anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunur. Biyotransformasvon:
Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florası tarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon:
CEPHAXON esas olarak değişmeden atılır. Seftriaksonun %50-60’ı değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler filtrasyon ile), %40-50’si ise değişmemiş olarak safrayla ve bağırsaklarla atılır.

Seftriaksonun total plazma klerensi 10-22 ml/dakika’dır. Renal klerens 5-12 ml/dakikadır.

Yetişkinlerde eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 8 saattir ve yarı ömür, doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalardan büyük ölçüde etkilenmez.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum
: Seftriaksonun farmakokinetiği lineer değildir. Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yarı-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetik parametreler doza bağımlıdır.

Hastalardaki karekteristik özellikler:

Yaslı hastalar:
75 yaşın üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yan ömrü genç yetişkinlerle karşılaştınldığında genellikle 2-3 kez daha uzundur. Tüm sefalosporinlerde olduğu gibi, yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonundaki azalma, yan ömürde uzamaya yol açabilir. Ancak, seftriaksonla ilgili bugüne kadar toplanan bulgular, doz rejiminde değişiklik yapılmasının gerekli olmadığını göstermektedir. Yeni doğanlar:
Yeni doğan bebeklerde ilk hafta dozun % 80’i idrarla atılır. Sekiz günlükten küçük bebeklerde ortalama eliminasyon yan-ömrü genç erişkinlerle karşılaştırıldığında 2-3 kez daha uzundur.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik özelliklerinde çok az değişiklik gözlenir ve eliminasyon yarı ömrü hafif düzeyde uzar. Tek başına böbrek fonksiyonlannda bozukluk varsa seftriaksonun safra yoluyla atılımı ve tek başına karaciğer fonksiyonlarında bozukluk varsa böbrek yoluyla atılımı artar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda üreme çalışmalan embriyotoksisite, fetotoksisite, teratojenisite veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir. Primatlarda embriyotoksisite veya teratojenisite gözlenmemiştir.