5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupressif ajanlar ATC kodu: L04AA18

Proliferasyon sinyal inhibitörü olan everolimus, kemirgenlerdeki ve insan-dışı primatlardaki allotransplantasyon modellerinde allogreft reddini önler. İmmünosupressif etkisini, T-hücresine spesifik interlökinler (IL-2 ve IL-15) tarafından yönlendirilen, antijen etkisiyle aktive edilen T hücrelerinin çoğalmasını ve dolayısıyla da klonlanmasını inhibe ederek gösterir. Everolimus, söz konusu T hücresi büyüme faktörlerinin kendi reseptörlerine bağlanmasıyla harekete geçen ve normal olarak hücre çoğalmasına neden olan bir hücre-içi sinyal yolunu inhibe etmektedir. Bu sinyalin everolimus tarafından bloke edilmesi, T hücresi proliferasyonunun, hücre siklusunun G1 evresinde durmasıyla sonuçlanır.

Everolimus, moleküler düzeyde, sitoplazmadaki FKBP-12 proteiniyle kompleks oluşturur. p70 S6 kinaz adlı enzimin büyüme faktörlerinin uyarması sonucu fosforillenmesi, everolimusun varlığında inhibe olur. Söz konusu enzimin fosforillenmesi, m-TOR olarak da adlandırılan FRAP adındaki proteinin denetimi altında olduğundan bu bulgu; everolimus + FKBP-12 kompleksinin, FRAP adındaki proteine bağlanarak bunun fonksiyonunu engellediği izlenimini vermektedir. FRAP; hücre metabolizmasını büyümesini ve çoğalmasını yöneten, son derece önemli bir proteindir; FRAP fonksiyonunun engellenmesi, hücre siklusunun everolimus tarafından inhibisyonunu açıklar.

Böylece everolimus, siklosporinden farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Everolimus + siklosporin kombinasyonu, klinik öncesi allotransplantasyon modellerinde, her iki ilacın tek başına kullanılmasına kıyasla daha etkili olmuştur.

Everolimus, yalnızca T hücreleri üzerinde etkili değildir. Hematopoetik hücrelerle hematopoetik olmayan hücrelerin, örneğin damarlardaki düz kas hücrelerinin büyüme faktörleriyle uyarılan genel proliferasyonuna engel olur. Damarlardaki düz kas hücrelerinin büyüme faktörleri tarafından uyarılan ve endotel hücrelerinin hasar görmesiyle başlayan proliferasyonu, neointima oluşumuna yol açar ve kronik red patogenezinde anahtar rolünü oynar. Everolimus ile yürütülen klinik öncesi çalışmalarda sıçanlardaki aort allotransplantasyon modelinde neointima formasyonunun inhibisyonu görülmüştür.

Klinik çalışmalar

Böbrek transplantasyonu

Günde 1.5 ve 3 miligramlık sabit dozlarda verilen CERTICAN, mikroemülsiyon için siklosporinin ve kortikosteroidlerin standart dozlarıyla birlikte, 2 de novo faz III böbrek transplantasyonu çalışmasında (B201 ve B251) araştırılmıştır. Karşılaştırma ilacı olarak, günde 2 defa 1 gram mikofenolat mofetil (MMF) kullanılan bu 2 çalışmanın birleşik bitiş noktaları; altıncı ayın sonundaki başarısızlık (biyopsiyle kanıtlanmış akut red, gref kaybı, ölüm veya hastanın izlenememesi) ve 12. ayın sonundaki gref kaybı, ölüm ya da hastanın izlenenemesidir. Bu çalışmalarda CERTICAN bir bütün olarak mikofenolat mofetilden daha aşağı kalmamıştır. B201 çalışmasında altıncı ayın sonuna gelindiğinde, biyopsiyle kanıtlanan akut red insidansı günde 1.5 mg veya 3 mg CERTICAN kullanan hastalarda sırasıyla %21.6 ve %18.2, MMF kullanan hastalarda ise %23.5 olmuştur. B251 çalışmasındaki aynı oranlar ise sırasıyla %17.1, %20.1 ve %23.5 olarak hesaplanmıştır.

Allogref fonksiyonunun, serum kreatinin düzeylerindeki yükselmeyle birlikte azalmasına, mikroemülsiyon için tam doz siklosporinle birlikte CERTICAN kullanan hastalarda, MMF kullananlara kıyasla daha sık rastlanmıştır. Bu etkinin, siklosporin nefrotoksisitesindeki artışa bağlı olduğuna işaret etmektedir. İlaç konsantrasyon-farmakodinamik analizi, kan çukur everolimus konsantrasyonu 3 ng/mL’nin üzerinde tutulup etkililik korunurken siklosporine maruziyetin azaltılmasının böbrek fonksiyonunu iyileştirebileceğini göstermiştir. Bu fikir daha sonra, sırasıyla 237 ve 256 hastayı kapsayan 2 Faz III çalışmada (A2306 ve A2307) doğrulanmıştır; bu çalışmalarda azaltılmış siklosporin maruziyeti ile birlikte günde 1.5 mg veya 3 mg dozunda CERTICAN [başlangıç dozları; bunlar daha sonra, hedef alınan C0 düzeylerine (C0 > 3 ng/ml) göre ayarlanmıştır] kullanımının etkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir.Her iki çalışmada da, etkililikte herhangi bir değişiklik olmadan böbrek fonksiyonunda iyileşme sağlanmıştır. Diğer yandan bu çalışmalarda CERTICAN’ın olmadığı bir karşılaştırma kolu bulunmamaktadır.

Bir faz III, çok merkezli, randomize, açık etiketli, kontrollü çalışma olan A2309 tamamlanmıştır; bu çalışmada, 833 de novo böbrek nakli alıcısı, düşük doz siklosporin ile kombinasyon halinde, birbirinden yalnızca dozaj açısından farklı olan iki CERTICAN rejiminden birisine ya da standart rejim sodyum mikofenolat (MPA) + siklosporine randomize edilmiş ve 12 ay boyunca tedavi edilmiştir. Tüm hastalara nakil öncesinden ve nakilden sonra 4. Günde basiliksimab ile indüksiyon tedavisi uygulanmıştır. Gerektikçe nakil sonrası steroidler verilmiştir.

İki CERTICAN grubundaki başlangıç dozajları günde iki kere 1.5 mg/d ve 3 mg/d olarak belirlenmiştir; daha sonra sırasıyla 3-8 ng/mL ve 6-12 ng/mL hedef kan çukur everolimus düzeylerinin sürdürülmesi için 5. günden itibaren doz değişiklikleri yapılmıştır. Sodyum mikofenolat dozajı 1.44 g/d olarak belirlenmiştir. Siklosporin dozajları, tablo 2’de gösterildiği gibi hedef kan çukur-düzey aralıklarının sürdürülmesi için adapte edilmiştir. Everolimus ve siklosporinin kan konsantrasyonları için ölçülen gerçek değerler tablo 3’te gösterilmektedir.Daha yüksek dozajlı CERTICAN rejimi, daha düşük dozajlı rejimle aynı etkililiğe sahip olsa da, genel güvenliliğin daha kötü olduğu bulunmuştur ve bu nedenle yüksek dozajlı rejim önerilmemektedir.

CERTICAN için önerilen rejim düşük dozajlı olandır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Çalışma A2309: Hedef siklosporin kan çukur-düzey aralıkları

Tablo 2

Hede siklosporin C0 1. Ay 2-3. Ay 4-5. Ay 6-12. Ay (ng/mL)
_

CERTICAN grupları 100-200 75-150 50-100 25-50 MPA grubu_200-300_100-250_100-250_100-250

Tablo 3 Çalışma A2309: Siklosporin ve everolimusun ölçülen çukur kan düzeyleri

Birincil etkililik sonlanım noktası, bir bileşik başarısızlık değişkenidir (biyopsi ile kanıtlanmış akut ret, greft kaybı, ölüm ya da takip kaybı). Sonuç tablo 4’te gösterilmektedir.

Tablo 4 Çalışma A2309: 6. ve 12. aylarda bileşik ve bireysel etkililik sonlanım noktaları (ITT popülasyonunda ITT)
___

mo = ay, 10 = birincil, 20 = ikincil, CI = güven aralığı, eşit-etkililik sınırı %10 olarak belirlenmiştir.

Bileşik sonlanım noktası: tedavi edilmiş, biyopsi ile kanıtlanmış akut ret (BPAR), greft kaybı, ölüm ya da takip kaybı (FU)

MDRD formülü kullanılarak hesaplanan glomerular filtrasyon oranı (GFR) ile gösterilen böbrek fonksiyonundaki değişiklikler tablo 5’te sunulmaktadır.

Proteinüri planlanmış vizitlerde spot idrar protein/kreatinin analizi yoluyla değerlendirilmiş ve tablo 6’da temsil edildiği şekilde klinik anlamlılık düzeylerine göre kategorize edilmiştir. Herhangi bir tedavi grubundaki birkaç hasta nefrotik eşiğe ulaşmış, fakat MPA grubundaki durum ile karşılaştırıldığında CERTICAN hastalarının daha büyük bir oranı sub-nefrotik kategoride kalmıştır. Özellikle 8 ng/mL’nin üzerindeki Cmin değerlerinde proteinüri düzeylerini everolimus çukur düzeyler ile ilişkilendiren bir konsantrasyon etkisi olduğu gösterilmiştir.

Önerilen (düşük dozaj) CERTICAN rejiminde MPA kontrol grubuna göre daha sık bildirilen advers olaylar yukarıya dahil edilmiştir (Tablo 1). CERTICAN ile tedavi edilmiş hastalar için daha düşük bir viral enfeksiyon sıklığı bildirilmiştir; bu büyük oranda CMV enfeksiyonu (%0.7’ye karşılık %5.95) ve BK virüs enfeksiyonu (%1.5’e karşılık %4.8) için daha düşük bildirim oranlarından kaynaklanmaktadır.

Tablo 5 Çalışma A2309: 12. Ayda böbrek fonksiyonu (MDRD ile hesaplanmış GFR) (ITT popülasyonu)

12-aylık GFR eksik değerlerin tamamlanması: greft-kaybı = 0; ölüm ya da böbrek fonksiyonu için takip kaybı = LOCF1 (ileriye taşınmış son gözlem yaklaşımı 1: Tedavi Sonu (12. Aya kadar)).

MDRD: böbrek hastalığında diyet değişimi

Tablo 6 Çalışma A2309: İdrar proteini/kreatinin oranı

_Proteinüri kategorisi (mg/mmol)
_

normal hafif şiddette sub-nefrotik

%(n)%(n)%(n)
nefrotik

Tedavi_(<3.39) (3.39-<33.9) (33.9-<339) %(n) (>339)

CERTICAN
0.4 (1)
64.2 (174)
32.5 (88)
3.0 (8)

1.5 mg

CERTICAN
0.7 (2)
59.2 (164)
33.9 (94)
5.8 (16)

3 mg

MPA 1.44 g 1.8 (5) 73.1 (198) 20.7 (56)_4.1 (11)

1 mg/mmol = 8.84 mg/g

TED: Tedavi sonlanım noktası (12. Ay değeri ya da ileriye taşınmış son gözlem)_

Kalp transplantasyonu

Kalp nakledilen hastalar üzerinde yapılan Faz III çalışmasında (B253); mikroemülsiyon için tam doz siklosporinle ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılan günde 1.5 mg ve günde 3 mg CERTICAN, günde 1-3 mg/kg dozunda azatiyoprinle karşılaştırılmıştır. Birleşik primer bitiş noktasının; altıncı, on ikinci ve yirmi dördüncü ay sonundaki en az ISHLT derece 3A akut red insidansı, hemodinamik sorunların eşliğindeki akut red, gref kaybı, hastanın ölümü veya izlenememesi şeklinde belirlendiği bu çalışmada her 2 CERTICAN dozu da 6., 12. ve 24. ayın sonunda yapılan değerlendirmelerde azatiyoprinden üstün bulunmuştur. Biyopsiyle kanıtlanan ve 6. ay sonundaki en az ISHLT derece 3A olan akut red insidansı, 1.5 ve 3 mg CERTICAN gruplarıyla azatiyoprin grubunda sırasıyla %27.8, % 19 ve %41.6 bulunmuştur (1.5 miligramlık dozda azatiyoprine kıyasla p = 0.003; 3 miligramlık dozda azatiyoprine kıyasla p < 0.001).

Çalışma popülasyonunun bir alt-grubunda elde edilen koroner arter intravasküler ultrason verilerine göre her 2 CERTICAN dozu da, allogrefte vaskülopati gelişmesinin (eşleştirilen en az 2 preparattaki maksimal intima kalınlığının başlangıca kıyasla en az 0.5 mm artmasının) önlenmesinde, azatiyoprine kıyasla, anlamlı şekilde daha etkili olmuştur. Allogrefte vaskülopati gelişmesi, grefin uzun dönemde kaybı konusunda önemli bir risk faktörüdür.

12. Ay (TED)

Mikroemülsiyon için tam doz siklosporin ve CERTICAN kombinasyonunu kullanan deneklerde, artmış serum kreatinini, azatiyopirin kullanan hastalardan daha sık gözlenmiştir. Bu sonuçlar CERTICAN’ın, siklosporin ile indüklenen nefrotoksisiteyi arttırdığını işaret etmektedir. Ancak, daha başka analizler everolimus kan düzeyleri belli bir eşiğin üstünde tutulduğu sürece ekinlik kaybı olmaksızın, renal fonksiyonun siklosporin dozunun azaltılmasıyla iyileşebileceğini öne sürmektedir. A2411 ve A2310 çalışmaları daha sonradan bunu incelemek amacıyla yürütülmüştür.

A2411 çalışması randomize, 12 aylık ve CERTICAN’ın de novo kalp transplantasyonlu hastalarda düşük doz siklosporin mikroemülsiyonu ve kortikosteroidler ile kombinasyonunun, mikofenolik mofetil (MMF), standart doz siklosporin mikroemülsiyonu ve kortikosteroid kombinasyonu ile karşılaştıran açık bir çalışmadır. Çalışma 174 hastayı kapsamaktadır. CERTICAN (N=92) günde 1.5 mg dozda başlatılmıştır ve everolimusun C0 kan düzeylerinin hedef düzey olan 3-8 ng/ml arasında kalmasının sürdürülmesi için doz ayarlanmıştır. MMF (N=84) günde 2 kez 1.500 mg dozda olacak şekilde başlatılmıştır. Aşağıdaki hedeflenen C0 düzeylerine (ng/ml) ulaşmak için siklosporin mikroemülsiyon dozları ayarlanmıştır.

Renal fonksiyon azaltılmış siklosporin dozaj rejimi ile iyileşmiş olup, ortalama kreatinin klirensi (Cockcroft-Gault formülü): 6. ayda CERTICAN: 65.4 v. MMF: 72.2 mL/dk ve 12. ayda CERTICAN: 68.7 ve MMF: 71.8 mL/dk değerindedir. Biyopsi ile kanıtlanan akut ret epizotları oranı olarak ifade edilen etkililik (ISHLT derecesi >3A) 12. ayda iki grupta da benzer olarak korunmuştur (CERTICAN: % 22.8 ve MMF: % 29.8).

Çalışma A2310 24 ay boyunca standart mikofenolat mofetil (MMF)/siklosporin rejimine karşı iki CERTICAN/azaltılmış dozda siklosporin rejiminin etkililik ve güvenliliğini karşılaştıran çok merkezli, açık etiketli, randomize bir faz III çalışmadır. İndüksiyon tedavisinin kullanılması merkeze özgü olup, seçenekler indüksiyon yapılmaması veya basiliksimab ya da timoglobulin ile indüksiyondur. Tüm hastalar kortikosteroid kullanmıştır.

İki CERTICAN grubundaki başlangıç dozları 1.5 mg/gün ve 3 mg/gün olup, ardından 4. gün itibariyle sırasıyla 3-8 ng/ml ve 6-12 ng/ml’lik hedef kan çukur everolimus düzeylerini korumak üzere modifiye edilmiştir. Siklosporin dozajı çalışma A2411’deki aynı hedef kan çukur düzeyi çerçevesini korumak üzere adapte edilmiştir. Everolimus ve siklosporinin kan konsantrasyonları Tablo 7’de gösterilmektedir.

Deneysel, üst dozajda CERTICAN tedavisi koluna hasta alımı, bu tedavi grubunda randomizasyondan sonraki ilk 90 günde meydana gelen enfeksiyon ve kardiyovasküler bozukluklardan ötürü artmış ölüm oranından dolayı erken dönemde bırakılmıştır. Bu dozaj formundaki ölümlerin yapısı ve paterni indüksiyon tedavisi varlığı veya tipine bağlanabilecek farklılıklar göstermemiştir.

İstatistiksel karşılaştırmalar tamamlanmış tedavi kolları arasındaki karşılaştırmalarla sınırlıdır. Gerçekte elde edilen ilaç kan konsantrasyonu düzeyleri Tablo 7’de tarif edilmektedir.

Tablo 7 Çalışma A2310: siklosporin (CsA) ve everolimusun ölçülen çukur kan düzeyleri

Sayılar C0=çukur düzeyi ile ölçülen değerlerin ortalama ± SD’sidir. Kaynak: PT-Tablo 14.3-1.5, PT-Tablo 14.3-1.7a

Birincil etkililik sonlanım noktası bileşik başarısızlık değişkeni olup, şunlardan herhangi birinin ortaya çıkması anlamına gelir: ISHLT derecesi >=3A olan Biyopsi ile Kanıtlanmış Akut Ret (BPAR) epizodu, hemodinamik bozuklukla (HDC) ilişkili akut ret (AR) epizodu, greft kaybı/tekrar nakil, ölüm veya takip kaybı. 12. aydaki etkililik sonucu Tablo 8’de gösterilmektedir.

Tablo 8 Çalışma A2310: Tedavi grubuna göre etkililik sonlanım noktalarının insidans oranları (ITT Popülasyonu - 12 Aylık Analiz)

ISHLT derecesi >=3A olan Biyopsi ile Kanıtlanmış Akut Ret (BPAR) epizodu, hemodinamik bozuklukla (HDC) ilişkili akut ret (AR), greft kaybı/tekrar nakil, ölüm veya takip kaybı.

* İlgili (birincil veya ikincil) sonlanım noktası açısından takip kaybı. Kaynak: PT-Tablo 14.2-1.1a

MMF koluna kıyasla CERTICAN kolundaki daha yüksek ölüm oranı başlıca timoglobulin indüksiyon tedavisi gören hasta alt grubundaki CERTICAN hastaları arasında ilk üç aydaki artmış enfeksiyondan ölüm oranının bir sonucudur. Timoglobulin alt gruplarında CERTICAN hastalarında şiddetli enfeksiyonlar açısından MMF hastalarından dikkate değer ölçüde daha yüksek 3 aylık insidans, daha büyük immünosupresif potensi yansıtır görünmektedir. Timoglobulin alt grubu içinde ölüm açısından, özellikle nakilden önce hastaneye yatırılan hastalar arasında ve L-ventriküler yardımcı cihazlarla belirgin olan dengesizlik, bu tarz hastalarda enfeksiyöz komplikasyonlarının sonuçları açısından daha büyük bir duyarlılığı düşündürmektedir.

Bir hasta alt setinde intravasküler ultrason (IVUS) çalışmaları yürütülerek, sol ön inen (LAD) koroner arter segmentinde intimal kalınlıkta nakil sonrası değişiklikler araştırılmıştır (nakil sonrası ilk üç ay sırasında etkilenmiş bir başlangıç değerine kıyasla 12. Ay değeri). Kardiyak allogreft vaskülopatisi olan hastaların sıklığı ile birlikte (maksimal intimal kalınlıkta 0.5 mm veya daha fazla bir artış olarak tanımlanan) maksimum intimal kalınlıkta ölçülen değişiklik bulguları Tablo 9’da tarif edilmektedir.

Tablo 9 Ortalama maksimum intimal kalınlıkta (mm) Başlangıçtan 12. Aya kadar meydana gelen değişiklik ve donör hastalığı ve tedaviye göre kardiyak allogreft vaskülopati (CAV) insidansı (IVUS popülasyonu - 12 Aylık Analiz)

Başlangıç IVUS değerlendirmesi 15. Güne kadar gerçekleştirilmiştir. Başlangıca kıyasla meydana gelen değişiklik için p-değeri iki taraflı 0.025 anlamlılık düzeyi ile karşılaştırılmalıdır.

n = donör hastalık durumunda bir CAV olayı görülen hastaların sayısı; M = o donör hastalık durumundaki hastaların toplam sayısı. Kaynak: PT-Tablo 14.2-3.2a, PT-Tablo 14.2-3.7

MMF hastalarına kıyasla CERTICAN hastalarında intimal koroner kalınlıkta artıştaki azalma yaş, cinsiyet veya diyabet yokluğundan ve 12. ay itibariyle gözlenen maksimum serum kolesterol düzeyinden bağımsız olarak belirgindir.

Çalışma A2310’un seyri boyunca, MDRD formülü kullanılarak hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ile değerlendirilen renal fonksiyon 12. ayda everolimus 1.5 mg grubu için 5.5 mL/dak/1.72m2 (% 97.5 GA-10.9, -0.2) daha düşük istatistiksel olarak anlamlı bir farklılığı göstermektedir.

Veriler gözlenen farklılığın başlıca siklosporine maruziyet ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Bu farklılık 3.6 mL/dak/1.73 m ’ye azalmış olup, önerildiği üzere ortalama siklosporin düzeyinin CERTICAN kullanan hastalarda kontrol koluna randomize edilen hastalardan daha düşük olduğu merkezler istatistiksel olarak anlamlı değildir (% 97.5 GA -8.9, 1.8).

Ayrıca, farklılık başlıca hastalar muhtemelen renal fonksiyon analizini etkileyen stabil olmayan bir hemodinamik durumdayken, nakil sonrası ilk ayda gelişen bir farklılıktan kaynaklanmıştır. Ardından, ortalama GFR’de 1. Aydan 12. Aya meydana gelen azalma everolimus grubunda kontrol grubundan anlamlı olarak daha küçüktür (-13.7 mL/dakikaya karşı -6.4, p=0.002).

Spot idrar numunelerinde ölçülen üriner protein:üriner kreatinin düzeyleri olarak ifade edilen proteinüri CERTICAN ile tedavi edilen hastalarda daha fazla artma eğilimi göstermiştir. MMF hastalarına kıyasla (% 8.6) CERTICAN kullanan hastaların % 22’sinde sub-nefrotik değerler gözlenmiştir; her bir tedavi grubunda 2 hastada nefrotik düzeyler de bildirilmiştir (% 0.8).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Everolimus, selektif immunosupressif bir ajandır ve allojenik böbrek veya kalp nakledilen ve düşük-orta dereceli immünolojik riski bulunan erişkin hastalarda organ reddine karşı korunma amacıyla kullanılır.

Everolimus, beyazdan soluk sarıya kadar renkli bir tozdur. Suda ve sulu tampon çözeltilerinde çözünürlüğü azdır. BHT (bütilhidroksi toluen) ile stabilize edilmiş everolimus etanol ve metanol gibi polar solvanlarda çözünür.

Emilim:

Kandaki maksimal everolimus konsantrasyonları, oral dozdan 1-2 saat sonra ölçülür. Transplantasyon vakalarında everolimusun kan konsantrasyonları, 0.25-15 miligramlık doz sınırları içerisinde kalmak koşuluyla, dozla orantılıdır. EAA oranı temel alındığında çözünebilir tabletin tablete kıyasla biyoyararlanım oranı 0.90’dır (%90 güven aralığı 0.76-1.07).
Besinlerin etkisi: Yüksek miktarda yağ içeren bir yemekle birlikte alındığında, everolimusun Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %60 ve %16 azalır. Değişkenliğin azaltılabilmesi için CERTICAN ya daima aç ya da daima tok karnına alınmalıdır.

Dağılım:

Everolimusun kan/plazma oranı, 5-5000 ng/ml arasında konsantrasyona bağlı olarak şekillenir ve %17 ile %73 arasında değişir. Sağlıklı gönüllülerde ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandaki everolimusun yaklaşık %74’ü plazma proteinlerine bağlanır. Böbrek transplantasyonu sonrası idame tedavisi gören hastalarda terminal faza eşlik eden dağılım hacmi (Vz/F). 342 ± 107 litredir.

Biyotransformasyon:

Everolimus bir CYP3A4 ve P-glikoprotein substratıdır. Mono-hidroksilasyonlar ve O-dealkilasyonlar, insanlarda gösterilen başlıca metabolizma yollarıdır. Başlıca 2 everolimus metaboliti, siklik lakton halkasının hidrolizi sonucu meydana gelir. Everolimusun bizzat kendisi, kan dolaşımındaki başlıca komponenttir. Önde gelen everolimus metabolitlerinin hiçbiri, bileşiğin immünosupressif etkisine önemli katkıda bulunmaz.

Eliminasyon:

Radyoaktif olarak işaretlenmiş tek doz everolimus, siklosporin kullanmakta olan transplantasyon vakalarına verildiğinde, radyoaktivitenin büyük bölümü (%80’i) dışkıda, yalnızca küçük bir bölümü (%5) idrarda görülmüştür. Ana ilaç, ne dışkıda ne de idrarda bulunmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Mikroemülsiyon için siklosporinle eşzamanlı olarak everolimus alan böbrek ve kalp transplantasyonu vakalarındaki farmakokinetik parametreler birbirine yakın bulunmuştur. Kararlı plazma düzeylerine, dördüncü gün ulaşılır ve bu düzeyler, tek doz sonrasındakinin 2-3 mislidir. Tmax, 1-2 saattir. Günde 2 defa 0.75 mg veya 1.5 mg everolimus alındığı zaman, ortalama Cmax değerleri sırasıyla 11.1 ± 4.6 ve 20.3 ± 8.0 ng/ml; ortalama EAA değerleri ise yine sırasıyla 75 ± 31 ve 131± 59 ng-saat/ml olarak hesaplanmıştır. Doz-öncesi (Cmin) ortalama kan düzeyleri, günde 2 defa 0.75 mg ve 1.5 mg everolimus alındığında, sırasıyla 4.1 ± 2.1 ve 7.1 ± 4.6 nanogram/mililitredir. Everolimus’a maruziyet, transplantasyonu izleyen ilk yıl içerisinde değişmeden kalır. Cmin değeriyle EAA arasında anlamlı korelasyon vardır ve korelasyon katsayısı 0.86-0.94 arasında değişir. Bir popülasyon farmakokinetiği analizinin sonuçlarına göre oral klerens(CL/F) saatte 8.8 litre (hastadan hastaya değişiklik oram %27), merkezi dağılım hacmi(Vc/F) 110 litredir (hastadan hastaya değişiklik oram %36). Kan konsantrasyonlarındaki rezidüel variabilite %31; eliminasyon yarı ömrü 28 ± 7 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Transplantasyon sonrası böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi 11-107 ml/dakika), everolimus farmakokinetiğini etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede şiddetli (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer bozukluğu olan 8 hastada everolimus EAA değerlerinin, sağlıklı 8 denektekinin ortalama 2 misli olduğu görülmüştür. EAA değerleri serum bilirübin konsantrasyonu arttıkça ve protrombin zamanı uzadıkça yükselmiş; serum albümin konsantrasyonları yükseldikçe azalmıştır. Serum bilirubin konsantrasyonunun > 34 [imol/l, INR >1.3 (INR protrombin zamanında 4 saniyeden daha fazla uzama) ve/veya albümin konsantrasyonunun <35 gram/litre olmasına, EAA değerlerinin sağlıklı deneklerdekinden daha yüksek olma eğilimi eşlik etmiştir. Şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer bozukluğunun etkisi incelenmemiştir ama bu hastalardaki everolimus EAA değeri üzerindeki etkinin, orta şiddetteki karaciğer bozukluğunun aynı yöndeki etkisi kadar veya daha fazla olması mümkündür. (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Pediyatrik popülasyon:

Everolimusun oral klerensi, hastanın yaşı büyüdükçe (1-16 yaş arasında), vücut yüzey alanı (0.49-1.92 m arasında) ve vücut ağırlığı (11-77 kg arasında) arttıkça lineer olarak yükselmiştir. Kararlı plazma düzeylerindeki oral klerens saatte 10.2 ± 3.0 litre/saat/m2; eliminasyon yarı-ömrü 30 ± 11 saat olarak hesaplanmıştır. Yaşları 1-16 arasında değişen ve de novo böbrek nakledilen 19 pediatrik hasta, mikroemülsiyon için siklosporinle birlikte günde 2 defa 0.8 mg/m2 (en fazla 1.5 mg) CERTICAN çözünebilir tablet kullanmıştır. Bu hastalardaki everolimus EAA değeri 87 ± 27 ng-saat/ml olarak hesaplanmıştır ve günde 2 defa 0.75 mg everolimus kullanan erişkinlerdekine yakındır. Kararlı düzeylerdeki doz-öncesi (C0) değerleri 4.4 ± 1.7 ng/ml hesaplanmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Oral everolimus klerensinin erişkinlerde her yıl %0.33 azaldığı hesaplanmıştır (incelenen yaş dilimi 16-70).Yaşlılarda doz ayarlanmasına ihtiyaç olmadığı düşünülmektedir.

Irk:

Bir popülasyon farmakokinetiği analizine göre siyah hastalardaki oral klerens, ortalama %20 daha yüksektir.(bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama).

Doz-öncesi plazma konsantrasyonuyla terapötik cevap arasındaki ilişki:

Böbrek veya kalp transplantasyonunu izleyen ilk 6 aydaki ortalama doz-öncesi (Cmin; C0) everolimus konsantrasyonları ve biyopsiyle kanıtlanan akut red ve trombositopeni insidansları arasında ilişki bulunmuştur (bkz aşağıdaki tablo 10).

Tablo 10

Böbrek nakli:_

Cmin (ng/ml)< 3.4

Red görülmeyen %68 Tromobositopeni (<100 x 109/l) %10 görülen

Kalp nakli_

Cmin (ng/ml)< 3.5

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Everolimusun preklinik emniyet profili sıçanlarda, farelerde, mini-domuzlarda, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Çeşitli türlerde dişi ve erkek üreme sistemleri (testis tübüler dejenerasyonu, epididimlerde sperm içeriğinin azalması ve rahim atrofisi) ve sadece sıçanlarda, akciğerler (alveolar makrofaj sayısının artışı) ve gözler (lentiküler anterior sütür hattı opasiteleri) major hedef organlardır.Sıçan ve fare böbreğinde minör değişiklikler (sıçanlarda, tübüler epitelde yaş ile ilişkili lipofusin artışı ve farelerde, arka planda kalan lezyonların artışı) görülmüştür. Maymunlarda veya mini-domuzlarda, böbrek toksisitesine rastlanmamıştır.

Kendiliğinden gelişen arka plandaki hastalıkların (sıçanlarda kronik miyokardit, maymunların plazmasında ve kalbinde Coxsackie virüs enfeksiyonu, mini-domuzların gastrointestinal kanalında coccidiosis, farelerde ve maymunlarda deri lezyonları), everolimus tedavisiyle alevlendiği gözlenmiştir. Bu bulgular genellikle, sıçanlardaki yüksek doku dağılımına bağlı olarak terapötik maruziyetin altında gözlenen istisnai bulgularla birlikte, terapötik maruziyet aralığında veya bunun üzerindeki sistemik maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir.

3.5 - 4.5 4.6 - 5.7

%81 %86

%9%7

5.8 - 7.7 7.8 - 15.0 %81%91

%14%17

3.6 - 5.3 5.4 - 7.3

%69%80

%5%6

7.4 - 0.2 10.3 - 21.8 %85%85

%8%9

Everolimusla birlikte kullanılan siklosporin, everolimusun sistemik EAA değerini ve toksisitesini artırmıştır. Sıçanlarda, herhangi bir yeni hedef-organ bulunmamıştır. Maymunların çeşitli organlarında kanama ve arterit gelişmiştir.

Erkek sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında, 0.5 mg/kg ve daha yüksek everolimus dozları testis morfolojisinde değişikliğe neden olmuş; 5 mg/kg everolimus, sperm motilitesini, sperm başı sayısını ve plazma testosteron düzeylerini azaltarak erkek fertilitesinde azalmaya yol açmıştır. Bu etkinin reversibl olduğu yolunda kanıtlar bulunmuştur. Everolimus, dişi fertilitesini etkilememiş, ancak plasentadan geçerek fetusta toksik etki göstermiştir. Everolimus sıçanlarda, kendisini mortaliteyle ve fetus ağırlığında azalmayla gösteren embriyo/fetotoksisiteye neden olmuştur. 0.3-0.9 mg/kg arasındaki dozlarda iskelet değişikliklerinin ve malformasyonların (örneğin damak yarığı) insidansı artmıştır. Tavşanlarda embriyotoksisite, geç dönemde rezorbe olan fetus sayısının artmasına neden olmuştur.

İlgili genotoksisite bitiş noktalarının değerlendirildiği genotoksisite çalışmaları, herhangi bir klastojen veya mutajen etki kanıtıyla sonuçlanmamıştır. Sıçanlarda ve farelerde 2 yıla kadar uzayan süreler boyunca tahmin edilen klinik maruziyetin sırasıyla 0.3 ve 8.6 katına denk gelen en yüksek dozlara kadar everolimus kullanılması herhangi bir onkojen potansiyel sergilememiştir.