5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajik, antifibrinolitik, proteinaz inhibitörleri, C-1 esteraz inhibitörü

ATC-kodu: B02A B03

C-1 esteraz inhibitörü, insan kanının normal bir bileşenidir ve serin proteaz inhibitörlerinden (serpin) biridir. Protein, kompleman sistemin ve intrinsik pıhtılaşmanın bir inhibitörü olarak işlev yapar. Kompleman sisteminin inhibisyonu; C-1 esteraz inhibitörün, kompleman sisteminin ilk bileşeninin aktif alt ünitesinden iki tanesine (C1r ve C1s) bağlanması sonucunda oluşur. İntrinsik pıhtılaşmanın inhibisyonu ise, Faktör XIIa’ya ve kalikrein’e bağlanarak meydana gelir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Absorpsiyon: CETOR damardan enjekte edildiği için, absorpsiyon aşaması yoktur. Bu durumda, hastaya verilen CETOR’dan biyoyararlamm oranı, %100’dür.

Dağılım: Hastaya CETOR enjekte edildikten sonraki in vivo iyileşme, (tek ölçüm noktasından yola çıkılarak, en yüksek değer ele alınmıştır) 74 ± %13’tür. İn vivo tepkisi, C-1 esteraz inhibitörün vücut ağırlığının kilogramı başına verilen 1 U’luk C-1 esteraz inhibitörün enjekte edilmesinden sonra, plazmanın mL’i başına düşen averaj oram olan 0.016 ± 0.003 U’dur. Tüm olası hesaplama noktaları göz önüne alınarak hesaplanan görünen dağılım miktarı, vücut ağırlığının kilogramı başına 81 ± 5 mL’ye gelir. Vücuttaki dağılımın mekaniği hakkında çok az bilgi vardır; ama deneysel veriler; açık bir-kompartıman modeliyle uyumlu bir monofazik düşme eğimi ortaya çıkartmaktadır.

Biyotransformasyon: CETOR’un etken maddesi C1 esteraz inhibitör insan plazmasından elde edilmiş doğal bir insan proteinidir. Dolayısıyla metabolizasyonu sonucu metabolit oluşmaz.

Eliminasyon: Eliminasyonun yarı ömür süresi, 48 ± 10 saat olarak belirlenmiştir. Ortalama kalış süresi, (verilen C-1 esteraz inhibitör dozajının %62.3’ünün metabolize olması için gereken süre; ilacın yarı-ömrü ile karşılaştırılabilir ama kullanılan model üzerinde farklı şekilde hesaplanmıştır) 63 ± 17 saattir. Bu sayı, C-1 esteraz inhibitörü eksikliği bulunan ve bulunmayan hastalarda aynıdır. İnsanlarda fraksiyonel açıklık, vücut ağırlığının kilogramı başına 1.3 ± 0.3 mL’dir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan Durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

C1-esteraz inhibitörü insan vücudunun normal bir bileşenidir. Hayvanlarda, yüksek dozlarda dolaşımın aşırı yüklenmesi söz konusu olduğundan toksisite düzeyinde yapılan araştırmalar güvenilir değildir. Embriyo/fetüs için toksisite çalışmaları, antikorların indüksiyonu ve bunların engel teşkil etmesi nedeniyle mümkün olmamıştır. Güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine klinik öncesi çalışma yürütülmemiştir.

CETOR’un geliştirilmesi sırasında, ürünün uygulanmasını takiben, bir sıçan modeli kullanılarak kan basıncındaki olası düşüş, olası neo-antijen oluşumu (tavşanlarda yapılan çalışma) ve trombojenik etkilerin ortaya çıkması (Wessler tarafından tanımlanan bir test kullanılarak) ile ilgili araştırmalar yapılmıştır. Bu çalışmaların seyri sırasında bu tip istenmeyen etkiler gözlenmemiştir.