5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Herediter anjiyoödemde kullanılan ilaçlar, C1 inhibitörü, plazma kaynaklı.

ATC kodu: B06AC01.

Etki mekanizması

C1 inhibitörü, serin proteaz inhibitörü veya serpin protein süper ailesinin bir üyesidir. Serpinlerin ana fonksiyonu serin proteazların aktivitesinin düzenlenmesidir. C1 inhibitörü,olgun haliyle 105 kD’lik bir görünür molekül ağırlığına sahip 478 amino asitten oluşan,plazmada bulunan tek zincirli bir glikoproteindir.

C1 inhibitörü; lektin yolağındaki mannoz bağlayıcı lektinle ilişkili serin proteazların yanı sıra, klasik yolakta kompleman sisteminin ilk komponentinin (Cl) aktif enzim alt ünitelerindenikisi olan Clr ve Cls’i bağlayarak kompleman sistemi inhibe etmektedir. Aktive Clenziminin primer substratı C4’tür ve inhibe edilmeyen Cl, C4 düzeylerinin azalması ilesonuçlanmaktadır. Cl kontakt aktivasyonun en önemli inhibitörüdür ve kallikrein ve faktörXIIa’ya bağlanarak ve bunları inaktive ederek, kontakt sistemi ve intrjnsik pıhtılaşma yolağınıdüzenlemektedir. Bu yolaklar enzim amplifikasyon kaskadlarmın parçası olduğundan, C1inhibitörü olmadan, bu yolakların kendiliğinden veya tetikleyici ile indüklenen aktivasyonlarıkarşılanmayan aktivasyona ve şişmeye yol açabilir.

Farmakodinamik etkiler

Klinik çalışmalarda, intravenöz CINRYZE uygulaması, uygulamadan sonraki 1 saat içinde antijenik ve fonksiyonel C1 inhibitörünün sistemik düzeylerinde anlamlı bir artışa yolaçmıştır. C1 inhibitörü uygulaması C1 inhibitörü aktivitesi serum düzeylerini arttırmakta veşişmeyi veya şişmeye eğilimi kontrol edecek şekilde kontakt, kompleman ve fıbrinolitiksistemlerin doğal yollarla düzenlenmesini geçici olarak yeniden sağlamaktadır.

Düşük serum C4 düzeyleri çoğunlukla HAÖ atakları ile korelasyon göstermektedir. CINRYZE ile tedavi 12 saat sonunda C4 düzeylerinin yükselmesine yol açmıştır. C4aktivitesinde bir artış ile CINRYZE tedavisinin ilişkisini gösterecek şekilde, 12 saatte tedavigrupları arasında başlangıca göre ortalama değerlerdeki değişimlerde istatistiksel açıdananlamlı (p=0.0017) bir fark gözlenmiştir (CINRYZE + 2.9 mg/dl’ye karşı plasebo + 0.1mg/dl).

Klinik etkililik ve güvenlilik

İki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadan (LEVP 2005-1/A ve LEVP 2005-1/B) ve iki açık etiketli çalışmadan (LEVP 2006-1 ve LEVP 2006-4) elde edilen veriler, C1inhibitörü eksikliği olan bireylerde anjiyoödem ataklarının tedavisi ve önlenmesi içinCINRYZE etkinliğini göstermiştir.

HAÖ ataklarının tedavisi için CINRYZE

LEVP 2005-1/A çalışmasında randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu bir düzen kullanılmıştır; akut HAÖ ataklan olan 71 birey randomize edilmiştir (36 CINRYZE, 35plasebo). Çalışma, HAÖ atağının başlamasından sonraki 4 saat içinde CINRYZE ile tedavininplaseboya göre HAÖ atağının tanımlayıcı semptomunda net bir iyileşmenin başladığızamanda 2 katın üzerinde bir azalmaya yol açtığını göstermiştir (CINRYZE için medyan 2saate karşı plasebo için >4 saat, p=0.048). CINRYZE tedavisi ayrıca plaseboya karşı HAÖatağının tamamen çözülmesine kadar geçen zamanda 2 katın üzerinde bir azalmaya yolaçmıştır (medyan 12.3 saate karşı 31.6 saat, p=0.001). Uygulama sonrası 4 saat içindetanımlayıcı semptomda net bir iyileşmenin başladığı birey yüzdesi CINRYZE için %60 veplasebo için %42 olarak belirlenmiştir (p=0.062). Laringeal HAÖ atakları için açık etiketliCINRYZE ile tedavi edilen 15 hasta arasında, hiçbiri entübasyon gerektirmemiştir.

Açık etiketli LEVP 2006-1 çalışmasında, 101 birey toplam 609 akut HAÖ atağı için tedavi edilmiştir (birey başına medyan 3 atak; aralık: 1-57). CINRYZE uygulamasından sonra 4saat içinde, atakların %87’si tanımlayıcı semptomda net bir iyileşmeye ulaşmıştır. Atakların%95’i için, klinik iyileşme gözlenmiştir ve/veya bireyler 4 saat içinde eve taburcu edilmiştir.Birden fazla atak geçiren bireyler için, CINRYZE uygulamasından sonra 4 saat içinde yanıtveren atak sayısı ve yanıta kadar geçen zaman tedavi edilen atak sayısından bağımsız olarakbenzerlik göstermiştir. 84 ayrı laringeal HAÖ atağı arasında, hiçbiri CINRYZE tedavisindensonra entübasyon gerektirmemiştir.

HAÖ ataklarının rutinde önlenmesi için CINRYZE

Çalışma LEVP 2005-1/B randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz bir düzen kullanmıştır; 22 birey etkinlik için değerlendirilebilir bulunmuştur (her iki çapraz dönemderandomize ve tedavi edilmiştir). Çalışma CINRYZE ile profılaksinin plaseboya göre HAEatağı sayısında 2 katın üzerinde bir azalma ile sonuçlandığını göstermiştir (CINRYZE için

ortalama 6.3 atağa karşı plasebo için 12.8 atak; p<0.0001). Anjiyoödem atakları plaseboya göre profilaktik CINRYZE terapisi sırasında daha az ağır (ortalama şiddet skoru 1.3’e karşı

1.9 veya %32 oranında bir azalma, p=0.0008) ve daha kısa süreli (ortalama 2.1 güne karşı 3.4gün veya %38 oranında azalma, p=0.0004) olmuştur. Profilaktik CINRYZE terapisi sırasındatoplam şişme yaşanan gün sayısı plaseboya göre azalmıştır (ortalama 10.1 güne karşı 29.6gün veya %66 oranında azalma, p<0.0001). Buna ek olarak, plaseboya karşı CINRYZEterapisi sırasında HAÖ ataklarının tedavisi için daha az açık etiketli CINRYZE infuzyonugerekmiştir (ortalama 4.7 infüzyona karşı 15.4 infüzyon veya %70 oranında azalma,pO.OOOl).

Açık etiketli LEVP 2006-4 çalışmasında, 146 birey 8 gün ile yaklaşık 32 ay arasında değişen (medyan 8 ay) dönemler boyunca HAÖ profilaksisi olarak CINRYZE almıştır. Kayıttan önce,bireyler 3.0’a eşit (aralık: 0.08-28.0) bir medyan aylık HAÖ atak oranı bildirmişlerdir.Profilaktik CINRYZE terapisi sırasında, bu oran 0.21 (aralık: 0-4.56) olarak belirlenmiştir vebireylerin %86’sı ayda ortalama en fazla 1 atak yaşamıştır. En az 1 yıl boyunca CINRYZEprofilaksisi alan bireyler için, birey başına aylık atak oranı çalışma öncesi oranlara göre tutarlı— şekilde düşük kalmıştır (ayda 0.34 atak).

HAÖ ataklarının prosedür öncesinde önlenmesi için CINRYZE

Açık etiketli CINRYZE klinik program boyunca toplam 91 tıbbi, dental veya cerrahi prosedür öncesindeki 24 saat içinde uygulanmıştır (çocuklarda 40 prosedür ve erişkinlerde 51prosedür). Prosedürlerin %98’i için, CINRYZE dozundan sonraki 72 saat içinde hiçbir HAÖatağı bildirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Tedavi (LEVP 2006-1): CINRYZE tedavisinden sonraki 4 saat içinde tanımlayıcı semptomda net bir iyileşmeye ulaşan HAÖ atağı oranı, atakların sırasıyla %89’unun ve %86’sınmiyileşmeye ulaşması ile, kaydedilen 22 çocuk arasında benzerlik göstermiştir (yaş aralığı: 217). Önleme (LEVP 2006-4): Kayıttan önce, 23 çocuk (yaş aralığı: 3 -17) 3.0’e (aralık: 0.528.0) eşit bir medyan aylık HAÖ atak oranı bildirmişlerdir. CINRYZE profilaksisi alırkenyapılan çalışmada, çeşitli yaş gruplarından çocuklar 0.4 (aralık: 0-3.4) değerinde medyan^w aylık HAÖ atak oranları gözlenmiştir ve çocukların %87’si aylık ortalama en fazla 1 atakbildirmiştir; bu sonuçlar erişkinlerde gözlenenler ile benzer bulunmuştur.

Hem LEVP 2006-1 hem de LEVP 2006-4 çalışmasında, CINRYZE uygulaması, çocuklarda ve erişkinlerde benzer eğilimlerin gözlenmesiyle, infüzyon öncesi değerlere göre infüzyonsonrası antijenik ve fonksiyonel C1 inhibitörü düzeylerinde artışlara yol açmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı (EMA) C1 inhibitörü eksikliğinde pediyatrik popülasyonda CINRYZE ile yapılan dört çalışmanın ikisinin sonuçlarının sunulma zorunluluğunu ertelemiştir. Pediyatrikkullanıma ilişkin bilgiler için bölüm 4.2’ye bakınız.

5.2. Farmakokinetik özellikler

CINRYZE’ye ilişkin randomize, paralel gruplu, açık etiketli bir farmakokinetik çalışması semptomatik olmayan HAÖ olan bireylerde yapılmıştır. Bireyler 1000 Ünitelik tek birintravenöz doz veya 1000 Ünitelik bir doz ve ardından 60 dakika sonra 1000 ünitelik ikincibir doz almışlardır. Başlangıca göre düzeltilmiş konsantrasyon verilerinden elde edilenfonksiyonel C1 inhibitörü için ortalama farmakokinetik parametreler Tablo 2’desunulmaktadır.

Tablo 2. CINRYZE uygulamasının ardından Fonksiyonel C1 İnhibitörü için ortalama Farmakokinetik Parametreler

n=değerlendirilen birey sayısı.

*Bir Ünite 1 ml normal insan plazmasında bulunan ortalama C1 inhibitörü miktarına eşittir.

HAÖ hastalarına tek bir CINRYZE dozunun intravenöz yolla uygulanmasının ardından, fonksiyonel C1 inhibitörünün serum konsantrasyonu 1 ila 2 saat içinde iki katma çıkmıştır.Maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) ve serum konsantrasyonu-zaman eğrisi altındakalan alan (EAA) tek dozdan çift doza artıyor görünmüştür, ancak bu artış doz ile orantılıbulunmamıştır. CINRYZE uygulamasının ardından fonksiyonel C1 inhibitörünün ortalamaeliminasyon yarı ömrü tek bir doz için 56 saat ve çift doz için 62 saat olarak belirlenmiştir.

C1 inhibitörü endojen bir insan plazma proteini olduğundan, birçok düşük molekül ağırlıklı bileşik tarafından sergilenen sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilme, atılımveya farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimlerine tabi değildir. Bir glikoprotein metabolizmasınınbeklenen sonucu küçük peptidlere ve bireysel amino asitlere bozunma aracılığıyla olmaktadır.Dolayısıyla, CINRYZE farmakokinetiği ve atılımmın renal veya hepatik bozukluktanetkilenmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon

Fonksiyonel C1 inhibitörü aktivitesi iki açık etiketli çalışmada çocuklarda ölçülmüştür (bkz. bölüm 5.1). 2 ila <18 yaş arası çocuklarda uygulamadan 1 saat sonra ölçülen fonksiyonel C1inhibitörü aktivitesinde başlangıca göre gözlenen ortalama artışlar Çalışma LEVP 2006-l’de(tedavi) %20 ila %88 arasında ve Çalışma LEVP 2006-4’te (önleme) %22 ila %46 arasındadeğişirken, bu değerler erişkinlerde sırasıyla %21 ila %66 ve %25 ila %32 olarakbelirlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisiteye ve üreme toksisitesine ilişkin konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak klinik dışı veriler insanlarda hiçbir özel tehlike ortaya koymamaktadır. Hiçbir genotoksisiteçalışması yapılmamıştır zira etken maddenin DNA veya diğer kromozom materyalleri iledoğrudan etkileşmesi mümkün değildir. Fertilite, erken embriyonik ve post-natal gelişim veyakarsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir çünkü hayvanlarda yapılan kronik uygulamanıninsan proteinine karşı nötralize edici antikor gelişimi ile ilişkili olması beklenecektir.