6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Siprofloksasin vetizanidinin birlikte kullanılması,serum tizanidin

konstrasyonlarındaki istenmeyen bir artış sonucu, klinik olarak tizanidine bağlı yan etkiler (hipotansiyon, uyku hali, sersemlik) görülebileceğinden kontrendikedir(Bakınız: 4.5 ‘Diğer tıbbi ürünler ile ve diğer etkileşim şekilleri’).

4.4. Özel kullanım uyarları ve önlemleri

Şiddetli Enfeksiyonlar ve/veya gram pozitif ya da anaerobik bakterilere bağlı şiddetli enfeksiyonlar

Şiddetli enfeksiyonlar, stafilokok enfeksiyonları ve anaerobik bakterilerin söz konusu olduğu enfeksiyonlarla ilişkili olarak, siprofloksasin uygun bir antibakteriyel ajanlabirlikte kullanılmalıdır.

Streptococcuspneumoniae enfeksiyonları

Streptococcus pneumoniae’ya karşı etkililiğinin yetersiz olmasına bağlı olarak Siprofloksasin pnömokok enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez.

Genital sistem enfeksiyonları

Genital sistem enfeksiyonları fluorokinolonlara dirençli Neisseria gonorrhoeae izolatları tarafından oluşturulabilir. N.Gonorrhoeae ’ya bağlı olduğu düşünülen ya dabilinen genital sistem enfeksiyonlarında siprofloksasine direnç prevelansı hakkındayerel bilgileri edinmek ve laboratuar testleri temelinde duyarlılığı doğrulamak önemtaşır.

Komplike üriner sistem enfeksiyonları ve piyelonefrit

İdrar yolu enfeksiyonları için siprofloksasin tedavisi diğer tedaviler kullanılamaz olduğunda göz önünde bulundurulmalıdır ve mikrobiyolojik sonuçlara dayalıolmalıdır.

Klinik çalışmalarda 1-17 yaş arası çocuklar ve gençler dahil edilmiştir.

Kistik fibrozisde bronko-pulmoner enfeksiyonlar

Klinik çakışmalarda 5-17 yaş arası çocuklar ve gençler dahil edilmiştir. 1 yaş ve 5 yaş arası çocukların tedavisinde daha sınırlı deneyim mevcuttur.

Kemik ve eklem enfeksiyonları

Siprofloksasin mikrobiyolojik sonuçlara bağlı olarak diğer antimikrobiyal ajanlar ile kombinasyon şeklinde birlikte kullanılnalıdır.

Kardiyak bozukluklar

Siprofloksasin QT uzaması olgularıyla ilişkilendirilmektedir. (Bakınız:4.8 ‘İstenmeyen etkiler’). Yaşlı hastalar QT intervali üzerindeki ilaçla ilişkili etkileregenellikle daha duyarlı olabilirler. Siprofloksasinin QT intervalinde uzamaya nedenolabilen eş zamanlı ilaçlarla (ör, sınıf IA ya da III antiaritmikler) birlikte ya datorsades de pointes açısından risk taşıyan hastalarda (ör, bilinen QT uzaması,iyileştirilmemiş hipokalemi kullanımında) gerekli önlemler alınmalıdır.

Çocuklar ve ergenler

Siprofloksasinin çocuklar ve adolesanlardaki kullanımı mevcut resmi kılavuzları izlemelidir. Siprofloksasin tedavisine, sadece çocuklar ve adolesanslarda kistikfibrozis ve/veya ağır enfeksiyonların tedavisinde deneyimli hekimler tarafındanbaşlanmalıdır.

Aynı gruptaki diğer tedavi edici ürünler gibi siprofloksasinin gelişmemiş hayvanların ağırlık taşıyan eklemleri üzerinde atropatiye neden olduğu gösterilmiştir. Çoğunluğukistik fibrozis olan 18 yaşından küçük hastalarda siprofloksasin kullanımı ile ilgiligüvenlilik verilerinin analizinde ilaca bağlı kıkırdak hasarı veya artiküler hasargörülmemiştir.

Pediyatrik hastalarda, kistik fibrozisin P.aeruginosa enfeksiyonuna bağlı akut pulmoner alevlenmesi (5-17 yaş), A.coli’den kaynaklanan komplike üriner sistemenfeksiyonları ve piyelonefrit (1-17 yaş) ve solunum yoluyla geçen (Bacillusanthracis’e maruz kalma sonrası görülen) şarbon dışındaki endikasyonlarda çalışmayapılmamıştır. Diğer endikasyonlar için klinik deneyim sınırlıdır.

Risk yarar değerlendirmesi, siprofloksasinin solunum yoluyla geçen şarbon tedavisi için pediyatrik hastalara uygulanmasının uygulanmasının uygun olduğunugöstermektedir. Solunum yoluyla geçen şarbonda pediyatrik hastalara uygulanacakdoz için ‘ Pozoloji ve Kullanım Şekli’ ve ‘Farmokodinamik Özellikler-SolunumYoluyla Geçen Şarbon-İlave Bilgiler’ bölümlerine bakınız.

Aşırı duyarlılık

Bazı durumlarda ilk uygulanmadan sonra aşırı duyarlılık ve alerjik reaksiyonlar hemen ortaya çıkabilir. Bu gibi durumlarda derhal hekime bilgi verilmelidir.

Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar çok ender olarak hayati şok durumuna kadar ilerleyebilir. Bu olay bazı durumlarda ilk uygulamadan sonra görülebilir. Bu gibidurumlarda siprofloksasin kesilmeli ve tıbbi tedaviye (şok tedaviye) geçilmelidir.

Gastrointestinal sistem

Tedavi sırasında veya daha sonra ciddi ve inatçı diyare görüldüğünde, bu belirti ciddi intestinal hastalığı gizleyebileceğinden (ölümle sonuçlanabilen hayatipsödomembranöz kolit) ve hemen tedavi edilmesi gerekeceğinden hekimebaşvurulmalıdır. Bu gibi durumlarda siprofloksasin kesilmeli ve uygun tedaviyegeçilmelidir (oral 4 x 250 mg/gün vankomisin). Peristaltik hareketi inhibe eden tedaviedici ürünler ise bu durumda kontrendikedir.

Bilhassa önceden karaciğer hasarı olmış hastalarda transaminaz, alkalen fosfataz ve kolestatik sarılık geçici olarak artabilir.

Kas- iskelet sistemi

Herhangi bir tendinit belirtisi (örneğin ağrılı şişlik, inflamasyon) durumunda, bir doktora danışmalı ve antibiyotik tedavisi kesilmelidir. Etkilenen ekstremiteyi istiharathalinde tutmak ve uygun olmayan herhangi bir fiziksel egzersizden kaçınmakönemlidir. (aksi halde tendon kopması riski artabilir.)

Önceden glukokortikoid ilaçlarla sistemik tedavi görenler ve yaşlılarda tendon yırtılması (özellikle aşil tendon) bildirilmiştir.

Siprofloksasin, kinolon tedavisi ile ilişkili tendon bozukluğu geçmişi olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Myasthenia Gravis’in şiddetlenmesi:

Florokinolonlar nöromüsküler blokaj aktivitesine sahiptirler ve myasthenia gravisli hastalarda kas güçsüzlüğünü şiddetlendirebilirler. Florokinolon kullanan myastheniagravisli hastalarda, ventilatör destek ihtiyacı ve ölümü kapsayan post marketing ciddiadvers olaylar florokinolonla ilişkilendirilmiştir. Öyküsünde myasthenia gravisbulunan hastalar florokinolon kullanımından kaçınmalıdır.

Santral sinir sistemi (SSS)

Siprofloksasin, epileptik hastalarda daha önce santral sistemi bozukluğu olan (örn.

Serebral arterioskleroz, düşük konvülsiyon eşiği, anamnezde konvülsiyon azalmış serebral kan akımı, beyinde strüktürel değişim veya inme) hastalarda, olası, santralsinir sistemi yan etkileri nedeniyle, ancak tedavinin fayda/risk oranı gözetilerekkullanılmalıdır.

Siprofloksasin alan hastalarda polinöropati (tek başına veya birlikte ağrı, yanma, duyu bozuklukları veya kas zayıflığı gibi nörolojik semptomlar zemininde) olgularıbildirilmiştir. Siprofloksasin ağrı dahil olmak üzere, yanma, karıncalanma, uyuşmave/veya zayıflık gibi nöropati belirtilerini yaşayan hastalarda geri dönüşü olmayan birdurumun ortaya çıkmasını önlemek için kesilmelidir. (Bakınız: 4.8 ‘İstenmeyenetkiler’)

SSS reaksiyonları bazı durumlarda ilk siprofloksasin uygulamasından hemen sonra ortaya çıkabilir. Nadir vakalarda depresyon ve psikoz hastanın kendisi için tehlikeliolacak şekilde ilerleyebilir. Bu gibi durumlarda siprofloksasin kesilmeli ve derhalhekim bilgilendirilmelidir.

Cilt

Siprofloksasinin ışık duyarlılığı reaksiyonlarına neden olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle siprofloksasin alan hastalar doğrudan gün ışığına veya UV ışığına maruzbırakılmamalı ve ışık duyarlılığı reaksiyonları (güneş yanığına benzer ciltreaksiyonları) ortaya çıktığında tedavi kesilmelidir.

P.aeruginosa enfeksiyon tedavisinde kullanım

P.aeruginosa kolayca direnç kazandığında periyodik olarak kültür takibi yapılmalıdır.

Sitokrom P450

Siprofloksasin, CYP 450 1A2 enzimlerinin orta derecede bir inhibitörü olarak bilinmektedir. Aynı enzimatik yolu kullanarak metabolize olan diğer tedavi ediciürünlerle (ör. teofilin, metilksantinler, kafein, duloksetin, klozapin) birlikteuygulandığında dikkatli olunmalıdır. Metobolik klerenslerinin siprofloksasintarafından inhibisyonuna bağlı olarak artan plazma konsantrasyonları ile ilişkilispesifik yan etkiler gözlenebilir. (Ayrıca, bakınız: 4.5 ‘Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri’)

Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes’e neden olabilen ilaçlar ile birlikte kullanıldığında uzun QT senromu veya Torsades de Pointes oluşma riskini arttırabilir.Bu nedenle bu tür ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır

Direnç

Siprofloksasin tedavisi sırasında veya tedavi sürecinin ardından, klinik olarak aşikar süper enfeksiyonla birlikte veya süper enfeksiyon olmaksızın siprofloksasine dirençgösteren bakteriler izole edilebilir. Uzun süreli tedaviler sırasında ve hastaneenfeksiyonları ve/veya Staphylococcus ve Pseudomonas türlerinin neden olduğuenfeksiyonlar tedavi edilirken siprofloksasin seçilmesi siprofloksasine dirençlibakteriler açısından farklı bir risk oluşturabilir.

Renal ve üriner sistem

Siprofloksasinin kullanımıyla ilişkili kristalüri bildirilmiştir. (bakınız ‘4.8 İstenmeyen etkiler’). Siprofloksasin alan hastalarda sıvı alımı iyi düzenlenmelidir ve

idrarın aşırı alkali olmasından kaçınılmalıdır.

Yaşlı hastalarda renal fonksiyon azaldığı için doz ayarlamasına dikkat edilmelidir. Hepatik fonksiyon bozukluğunda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Renal ve hepatik fonksiyon bozukluğu birlikte olduğunda doz azaltılmasına dikkat edilmelidir.

Hepatobilier sistem

Siprofloksasinle hepatik nekroz ve yaşamı tehdit eden karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. (bakınız ‘4.8 İstenmeyen etkiler’). Karaciğer hastalığının herhangi birbelirti ve bulgusunun (anoreksi, sarılık, idrarda koyulaşma, kaşıntı veya hassasabdomen) bulunması durumunda , tedavi kesilmelidir.

Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz yetmezliği

Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz yetmezliği bulunan hastalarda siprofloksasin ile hemolitik reaksiyonlar bildirilmiştir. Potansiyel faydasının olası riske ağır bastığıdüşünülmedikçe, bu hastalarda siprofloksasin kullanımından kaçınılmalıdır. Budurumda, olasılıkla gerçekleşebilecek hemoliz durumu izlenmelidir.

Testlerle etkileşim

Siprofloksasinin in vitro potensi mikobakteriyel üremeyi baskılayarak Mycobacterium spp. kültür testiyle etkileşebilir ve siprofloksasin kullanan hastalardan alınanörneklerde yanlış negatif sonuçlara neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sınıf IA ya da III antiaritmikler

Siprofloksasin QT intervali üzerinde ilave etki oluşturabileceğinden, Sınıf IA ya da III antiaritmiklerle birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (Bakınız: ‘4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri’)

Şelasyon kompleksi formülasyonları

Oral yolla siprofloksasin ile birlikte demir, sukralfat veya antasitler ve kuvvetli tamponlanmış ilaçlar (antiretroviral ilaçlar) ile magnezyum, alüminyum veya kalsiyumiçeren tedavi edici ürünler ve sevelamer, lanthanum karbonat gibi polimerik fosfatbağlıyıcılar alındığında siprofloksasin absorbsiyonu azalır. Birlikte kullanımıgerektiğinde siprofloksasin diğer ilaçlardan 1-2 saat önce veya en az 4 saat sonraverilmelidir.

Bu sınırlama H₂ reseptör bloköri sınıfı antasit ilaçlar için geçerli değildir.

Gıda ve süt ürünleri

Siprofloksasin ile süt ürünleri veya mineral katkılı içeceklerin (örn: süt, yoğurt, kalsiyum destekli portakal suyu) aynı anda kullanılması, siprofloksasininabsorbsiyonunu azaltabilir. Bu yüzden, siprofloksasinin bu şekilde kullanımındankaçınılmalıdır. Bununla birlikte, öğün sırasında alınan kalsiyum, siprofloksasininabsorpsiyonunu anlamlı derecede etkilemez.

Probenesid

Probenesid, siprofloksasinin renal atılımını engeller. Probenesid içeren tedavi edici ürünlerle birlikte kullanımı siprofloksasinin serum konsantrasyonunun yükselmesineyol açar.

Metoklopramid

Metoklopramid, oral siprofloksasinin absorbsiyonunu hızlandırır ve doruk kan düzeyine daha kısa sürede ulaşmasına neden olur. Ancak siprofloksasininbiyoyararlanımı üzerine etkisi yoktur.

Omeprazol

Siprofloksasinin omeprazol içeren tedavi edici ürünlerle birlikte uygulanması, siprofloksasinin C_maks ve EAA değerlerinde hafif bir düşüşe yol açabilir.

Tizanidin

Sağlıklı bireylerde yapılan bir klinik çalışmada, tizanidin serum konsantrasyonlarında siprofloksasin ile birlikte verildiğinde bir artış görülmüştür (C_maks artışı: 7 kat, aralık:4-21 kat, EAA artışı: 10 kat, aralık: 6-24 kat). Artan serum konsantrasyonlarına bağlıhipotansif ve sedatif etkiler artmıştır. Tizanidin içeren tedavi edici ürünler,siprofloksasinle birlikte uygulanmamalıdır. (Bakınız:4.3 ‘Kontrendikasyonlar’)

Teofilin

Siprofloksasin ve teofilin içeren tedavi edici ürünlerin tekrarlanmış uygulamaları serum teofilin düzeyinde arzu edilmeyen artışa yol açabilir. Bu durumda teofiline aityan etkiler ortaya çıkabilir ve nadiren bu etkiler hayati veya öldürücü olabilir. Eğer ikitedavi edici ürünün tekrarlanmış şekilde kullanımı gerekiyorsa serum teofilin düzeyiizlenmeli ve teofilin dozu uygun şekilde azaltılmalıdır (Bakınız: 4.4 ‘Özel kullanımuyarıları ve önlemleri’).

Diğer ksantin türevleri

Siprofloksasin ve kafein ya da pentoksifilin (okspentifilin) içeren ürünler eş zamanlı kullanıldığında, söz konusu ksantin türevlerinin serum konsantrasyonlarının arttığıbildirilmiştir.

Metotreksat

Siprofloksasin ile metotreksatın aynı anda uygulanması, metotreksatın renal tübellerden transportunu inhibe ederek metotreksatın plazma düzeylerinde artışa yolaaçabilir. Bu metotreksat ile bağlantılı toksik reaksiyonların riskini arttırabilir. Buyüzden, metotreksat ile tedavi gören hastalar, aynı anda siprofloksasin tedavisi endikeolduğunda dikkatle izlenmelidir.

NSAİİ (Non steroid antiinflamatuvar ilaçlar)

Hayvan çalışmalarında çok yüksek dozlarda kinolonların (giraz inhibitörleri) ve bazı steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçların (asetilsalisilik asit değil) kombinekullanımının konvülsiyonları tetiklediği görülmüştür.

Siklosporin

Eş zamanlı siprofloksasin ve siklosporin içeren tedavi edici ürünler verildiğinde serum kreatinin düzeyinde geçici yükselme gözlenmiştir. Bu nedenle bu hastaların serumkreatinin düzeyleri haftada iki kere kontrol edilmelidir.

Vitamin K antagonistleri

Siprofloksasinin bir vitamin K antagonistiyle eş zamanlı uygulaması bu ilaçların antikoagülan etkilerini arttırabilir. Söz konusu risk altta yatan enfeksiyona, hastanınyaş ve genel durumuna bağlı olarak değişebilir dolayısıyla siprofloksasinin INR(uluslararası normalize edilmiş oran) artışına katkısını belirlemek güçtür.

Siprofloksasinin bir vitamin K antagonistiyle (ör, varfarin, asenokumarol, fenprokumon ya da fluindion) birlikte uygulandığı sırada ya da uygulamadan hemensonra INR sık sık izlenmelidir.

Glibenklamid

Özel vakalarda siprofloksasin ile glibenklamidin içeren tedavi edici ürünlerin birlikte kullanımı, glibenklamidin etkisini (hipoglisemi) arttırabilir.

Duloksetin

Klinik çalışmalar duloksetinin fluvoksamin gibi güçlü CYP 450 1A2 izoenzim inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımının, duloksetinin EAA ve C_maks değerlerinde artışayol açacabileceğini göstermiştir. Siprofloksasin ile olası bir etkileşime ait hiç bir klinikveri olmamasına rağmen, eş zamanlı kullanımda benzer etkiler beklenebilir (Bakınız:4.4. ‘Özel kullanım uyarıları ve önlemleri’)

Ropinirol

Klinik bir çalışmada, modere bir CYP450 1A2 izozim inhibitörü olan ropinirol ile siprofloksasinin eş zamanlı kullanımı ropinirolün C_maks ve EAA değerlerinde sırasıyla%60 ve %84’lük artışa neden olunmuştur. Siprofloksasinle eş zamanlı uygulandığıdurumda ropinirolle ilişkili yan etkilerin izlenmesi ve uygun biçimde doz ayarlamasıönerilmektedir (Bakınız: 4.4. ‘Özel kullanım uyarıları ve önlemleri’)

Lidokain

Sağlıklı gönüllülerde lidokain içeren tedavi edici ürünlerin CYP450 1A2 izozimi inhibitörü olan siprofloksasin ile eş zamanlı kullanımının, intravenöz lidokainklerensini %22 azalttığı gösterilmiştir. Lidokain tedavisi iyi tolere edilmesine karşı,vaka raporlarında eş zamanlı uygulamada ortaya çıkabilecek siprofloksasin ile ilişkilimuhtemel yan etkiler bildirilmektedir.

Klozapin

250 mg siprofloksasinin 7 gün süreyle klozapinle eş zamanlı uygulamasını takiben, klozapin ve N-desmetilklozapin serum konsantrasyonları sırasıyla %29 ve %31oranlarında artmıştır. Siprofloksasinle eş zamanlı kullanım sırasında ya da hemensonrasında klinik sürveyans ve uygun klozapin doz ayarlaması tavsiye edilmektedir(Bakınız:4.4 ‘Özel kullanım uyarıları ve önlemleri’)

Sildenafil

Sildenafilin C_maks ve EAA değerleri sağlıklı bireylerde, 500 mg siprofloksasinle eş zamanlı uygulanan 50 mg’lık oral dozu takiben yaklaşık iki kat artmıştır. Dolayısıylasiprofloksasinin sildenafille birlikte reçete edildiği durumda riskler ve yararlar gözönünde bulundurulmalıdır.

Fenitoin

Siprofloksasin ve fenitoinin aynı anda uygulanması fenitoinin serum seviyelerinde artış veya azalmayla sonuçlanabilir ve dolayısıyla ilaç seviyelerinin izlenmesi önerilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü

(Kontrasepsiyon):

Siprofloksasinin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Önlem olarak, uygun bir kontrasepsiyon yöntemikullanılması önerilmektedir.

Gebelik dönemi:

Siprofloksasinin gebe kadınlardaki güvenliliği belirlenmediğinden ve hayvan çalışmaları temelinde ilacın immatür fetal organizmada artiküler kıkırdak üzerindehasar oluşturabilmesi muhtemel olduğundan (Bakınız: 5.3 ‘Klinik öncesi güvenlilikverileri’), siprofloksasin gebe kadınlara reçete edilmemelidir.

Laktasyon dönemi:

Siprofloksasin anne sütüne itrah edilir. Olası artiküler hasar riskine bağlı olarak, siprofloksasin emzirme sırasında kullanılmamalıdır (Bakınız: 5.3. ‘Klinik öncesigüvenlilik verileri’).

Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvanlar üzerindeki çalışmalar için bakınız: 5.3 ‘Klinik öncesi güvenlik verileri’.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Siprofloksasin de dahil olmak üzere florokinolonlar, MSS reaksiyonlarına bağlı olarak hastanın araba ya da araç kullanma becerisinde azalmaya neden olabilir. Budurum özellikle alkolle birlikte alındığında görülür.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Siprofloksasin (oral, parenteral) ile gerçekleştirilen tüm klinik çalışmalara dayanan advers ilaç reaksiyonları, sıklık bakımından CIOMS III kategorilerine görelistelenmiştir. (toplam n=51721, veri kilitleme noktası: 15 Mayıs 2005)

Siprofloksasin kullanımında bildirilen ADR sıklıkları aşağıda tabloda özetlenmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre sunulmuştur.Çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın değil (>1/1,000 ila < 1/100);seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (mevcutverilerden kestirilememiştir).

Yalnızca pazarlama sonrası sürveyans sırasında tanımlanan ve sıklığı kestirilemeyen ADR’ler ‘bilinmeyen’ başlığı altında sıralanmıştır.

* Bu reaksiyonlar, pazarlama sonrası çalışmalardan ve genelde QT uzaması risk faktörü olan hastalardan elde edilen advers reaksiyonlardır (Bakınız: 4.4 ‘Özel kullanım uyarıları veönlemleri’).

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler, intravenöz ya da sıralı (intravenöz ila oral) tedavi uygulanan hasta alt gruplarında daha yüksek bir sıklık kategorisine sahiptir.

Pediyatrik hastalar

Yukarıda bahsedilen artropati insidansı, yetişkinler için yapılan çalışmalardan elde edilen verilere refere etmektedir. Çocuklarda sıklıkla artropati meydana gelmektedir (Bakınız:4.4 ‘Özel kullanımuyarıları ve önlemleri’)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Bazı durumlarda akut, aşırı doz belirtisi olarak reversibl renal toksisite bildirilmiştir.

Doz aşımındaki semptomlar baş dönmesi, tremor, baş ağrısı, yorgunluk, nöbetler, halüsinasyonlar, konfüzyon, abdominal rahatsızlık, renal ve hepatik bozukluğun yanısıra kristalüri ve hematüriden oluşur. Geri döndürülebilir renal toksisite bildirilmiştir.

Bu nedenle rutin acil önlemlerin dışında kristalürinin önlenmesi için eğer gerekli ise üriner pH ve asidite de dahil olmak üzere renal fonksiyonun izlenmesi önerilir. Hastalariyi hidrate olarak tutulmalıdır.

Hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz ile sadece az miktarda (< %10 ) siprofloksasin uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmokoterapötik grup:Fluorokinolonlar ATC kodu: J01MA02

Siprofloksasin sentetik, geniş spektrumlu bir kinolon antibakteriyel ajandır.

Etki Mekanizması

Siprofloksasin, çok çeşitli gram negatif ve gram pozitif mikroorganizmalara karşı in vitro etkinliğe sahiptir. Siprofloksasinin bakterisid özelliği, bakteriyel DNAreplikasyonu, transkripsiyonu, onarımı ve rekombinasyonu için gerekli enzimler olantip II topoizomeraz ( topoizomeraz IV ve DNA giraz ) enzimlerinin inhibisyonunuiçermektedir.

Direnç Mekanizması

In vitro siprofloksasin direnci yaygınlıkla çoklu adımlı mutasyonlar aracılığıyla bakteriyel topoizomerazlar ve DNA girazdaki hedef alan mutasyonlarına bağlıdır. Teklimutasyonlar klinik dirençten çok duyarlılıkta azalmaya neden olabilir, ancak çoklumutasyonlar genellikle klinik siprofloksasin direnci ve kinolon sınıfı arasında çaprazdirençle sonuçlanabilir.

Geçirgenlik bariyerleri (Pseudomanasaeruginosa’da yaygındır) ve efflux

mekanizmaları gibi diğer antibiyotikleri inaktive eden direnç mekanizmaları siprofloksasine duyarlılığı etkileyebilir. Qnr geni tarafından kodlanmış plazmid-aracılıdirenç bildirilmiştir. Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler makrolidler vetetrasiklinleri etkisiz kılan direnç mekanizmaları siprofloksasinin antibakteriyeletkinliğini engellemeyebilirler, siprofloksasin ve diğer bir antimikrobiyal sınıf arasındabilinen bir çapraz direnç yoktur. Bu ilaçlara dirençli organizmalar, siprofloksasineduyarlı olabilir.

Minimal bakterisid konsantrasyonu (MBK), minimal inhibitör konstrasyonunu (MİK) genellikle 2 kattan daha fazla geçmez.

Siprofloksasine In vitro Duyarlılık

Kazanılan direncin prevelansı, coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde, belirli türler için dirence ait lokal bilgiler istenir.Gerektiği takdirde ajanın en azından bazı enfeksiyon türleri için kullanımınınsorgulandığı, direncin yerel prevelansının arttığı durumlarda, uzmanlardan görüşistenebilir.

Aşağıda sıralanan bakteri cins türlerinin in vitro koşullarda siprofloksasine yaygın biçimde duyarlı olduğu gösterilmiştir:

Aerobik Gram-pozitif Mikroorganizmalar

Bacillus anthracis

Enterococcus faecalis (birçok suşu sadece orta derecede duyarlıdır)

Staphylococcus aureus (metisiline-duyarlı)

Staphylococcus saprophyticus

Aerobik Gram-negatif Mikroorganizmalar

Aeromonas spp. Brucella spp.Citrobacter koseriFrancisella tularensisHaemophilius ducreviHaemophilius influenzaLegionella spp.

Moraxella catarrhalis Neisseria meningitidisPasteurella spp.Salmonella spp.*Shigella spp.

Vibrio spp.

Yersinia pestis

Anaerobik Mikroorganizmalar

Mobiluncus

Diğer Mikroorganizmalar

Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniaeMycoplasma hominisMycoplasma pneumoniae

Aşağıdaki mikroorganizmalar siprofloksasine değişken derecelerde duyarlılık sergiler: Acinetobacter baumanni, Burkholderia cepacia, Camplybacter spp., Citrobacterfreudii, Entrococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae,Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii,Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp.,Pseudomonas aeurigonasa, Pseudomanas fluorescens, Serratia marcescens,Streptococcuspneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Aşağıda belitilem mikroorganizmalar doğaları gereği siprofloksasine dirençli kabul edilir: Staphylococus aureus (metisiline- duyarlı) ve Stenotrophomonas maltophilia,Actinomyces, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium,Ureaplasma urealitycum, Anaerobik mikroorganizmalar (Mobiluncus, Peptostrococcus,Propionibacterium acnes dışında)

Solunum yoluyla geçen şarbon-İlave bilgi

Bacillus antracis sporlarının inhalasyonuna bağlı deneysel hayvan enfeksiyonları bağlamında çalışmalar yürütülmüştür; bu çalışmalarda, enfektif doz kapsamındakiorganizmada spor sayısını azaltmaya yönelik tedavi uygulandığında, maruziyettenhemen sonra başlanan antibiyotiklerin hastalıktan kaçınmada etkili olduğugösterilmiştir.

İnsanlarda önerilen kullanım, birincil olarak in vitro duyarlılık ile insanlardan elde edilen sınırlı verilerle birlikte deneysel hayvan verilerine temellendirilmiştir.Erişkinlerde 500 mg bid (günde iki doz) dozda ağızdan uygulanan iki aylık

siprofloksasin tedavisinin antraks enfeksiyonunun önlenmesinde etkili olduğu kabul edilmektedir. Tedaviyi uygulayan hekim antraks tedavisine ilişkin ulusal ve/veyauluslararası belgelerini göz önünde bulundurur.

Solunum yoluyla geçen şarbonun rhesus maymunu modelinde görülen hayatta kalmanın istatistiki olarak anlamlı derecede artması ile ortalama serum siprofloksasinkonsantrasyonlarına, oral veya intravenöz siprofloksasin uygulanan yetişkinlerde vepediyatrik hastalarda ulaşılır ya da bu konsantrasyonlar aşılır (Bakınız: 4.2 ‘Pozoloji veuygulama şekli’).

B.anthracis sporlarının (5-30 LD₅₀), 11LD₅₀ lik (~5.5x10⁵) teneffüs edilmiş ortalama dozuna maruz kalan rhesus maymunlarında plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır.Bu çalışmada kullanılan şarbon kültürü için siprofloksasinin minimal inhibitörkonsantrasyonu (MİK) 0.08 mcg/ml’dir.

Rhesus maymunlarına kararlı duruma kadar yapılan oral uygulamayı takiben tahmin edilen T_maks’da (uygulamadan 1 saat sonra) ulaşılan ortalama serum siprofloksasinkonsantrasyonları 0.98-1.69 gg/ml arasında değişkenlik göstermiştir. 12 saatlik ilerikidozda, ulaşılan ortalama kararlı durum dipnokta konsantrasyonu 0.12-0.19 gg/mlarasında değişkenlik göstermiştir.

B.anthracis’e maruz kaldıktan 24 saat sonra başlayan, 30 günlük oral siprofloksasin tedavisi gören hayvanlar için şarbona bağlı ölüm, plasebo grubuna (9/10) kıyaslaanlamlı dercede daha düşük (1/9) bulunmuştur (p=0.001). 30 günlük ilaç uygulamaperiyodunu takiben siprofloksasin tedavisi gören bir hayvan şarbondan ölmüştür.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Siprofloksasinin farmokinetiği insanlarda değişik popülasyonlarda değerlendirilmiştir. Her 12 saatte bir oral olarak 500 mg siprofloksasin alan yetişkinlerde, kararlı durumdaortalama pik serum konsantrasyonu 2.97gg/ml’dir; her 12 saatte bir intravenöz 400mg siprofloksasin uygulamasını takiben kararlı durumda ulaşılan ortalama pik serumkonsantrasyonu 4.56 gg/ml’dir. Her iki rejim için kararlı durumdaki ortalama vadiserum konsantrasyonu 0.2 gg/ml’dir.

6-16 yaşları arasındaki 10 pediyatrik hastada yapılan bir çalışmada, 12 saat ara ile yapılan 10 mg/kg dozundaki, 30 dakikalık 2 intravenöz enfüzyonu takiben ulaşılan pikplazma konsantrasyonu 8.3 gg/ml’dir ve vadi konsantrasyonları 0.09-0.26 gg/mlarasında değişkenlik gösterir. İkinci intravenöz enfüzyondan sonra, 12 saatte biruygulanan 15 mg/kg’lık oral tedaviye geçirilen hastalar ilk oral dozdan sonra 3.6gg/ml’lik bir ortalama pik konsantrasyonuna ulaşır. Siprofloksasin’in pediyatrikhastalara uygulanmasını takiben-kıkırdak üzerindeki etkileri- dahil uzun dönemgüvenlilik verileri sınırlıdır. (İlave bilgi için, ‘Özel Uyarılar ve Önlemler’ bölümünebakınız.)

Emilim:

Tek doz 250 mg, 500 mg ve 750 mg siprofloksasin tablet oral yolla alındıktan sonra başlıca ince bağırsaklardan hızla absorbe olur ve alındıktan 1-2 saat sonra doruk plazmadüzeyine ulaşır.

Oral kullanımından sonra ortalama serum siprofloksasin konsantrasyunu (mg/L) (Süre, tablet alımından itibaren saat olarak verilmiştir)

Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %70-80’dir. Doruk konsantrasyonu (C_mak_s) ve serum konsantrasyonu/zaman eğrisinin altındaki toplam alan (EAA) doz ile orantılı olarakartmıştır.

200 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infüzyon veya 250 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verilmiş, eşdeğer serum konsantrasyon-zaman profili (EAA) bulunmuştur.

400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v infüzyon veya 500 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verildiğinde konsantrasyon-zaman profili (EAA) açısından biyoeşdeğerbulunmuştur.

400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v infüzyon ile bulunan C_maks değeri, 750 mg oral dozun Cmaks değerine benzemektedir.

Her 8 saatte bir 400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v infüzyon ile her 12 saatte bir 750 mg oral siprofloksasin konsantrasyon-zaman profili (EAA) açısından biyoeşdeğerdir.

Dağılım:

Siprofloksasin proteinlere düşük oranda (%20-30) bağlanır ve plazmada büyük ölçüde non-iyonize formda bulunur. Ekstravasküler boşluğa difüze olur. Kararlı durumdadağılım hacmi büyük olup (2-3 L/kg) serum düzeyini aşan konsantrasyonda dokularageçer.

Biyotransformasyon:

Küçük konsantrasyonda 4 metaboliti olduğu bildirilmiştir. Bu metabolitler desetilensiprofloksasin (M1), sulfosiprofloksasin (M2), oksosiprofloksasin (M3) veformilsiprofloksasin (M4) olup; M1 ve M3’ün antibakteriyel aktivitesi nalidiksik asitlekarşılaştırılabilir niteliktedir. Daha az miktarda bulunan M4 antimikrobik aktivitesi isenorfloksasine eşdeğerdir.

Eliminasyon:

Siprofloksasin büyük ölçüde renal yolla değişmemiş halde atılır. Daha küçük oranda ise renal yol dışında, özellikle feçesle itrah edilir.

Siprofloksasin atılımı (Doza % oranı)

Oral

İdrar Feçes

Siprofloksasin Metabolitler (M1-M4)

44.7

11.3

25.0

7.5

Renal klerens 0.18-0.3 L/h/kg, total vücut klerens 0.48-0.60 L/h/kg’dır. Glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyona maruz kalır.

Siprofloksasinin non-renal sekresyonu başlıca metabolizma kadar aktif transintestinal sekresyona bağlıdır. Dozun %1’i safra yoluyla atılır ve siprofloksasin safrada yüksekkonsantrasyonda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar:

Çocuklardaki bir çalışmada C_maksve EAA yaşa bağlı değildi. C_maksve EAA değerlerinde multiple doz (10 mg/kg/TID) uygulamasını takiben kayda değer bir artış görülmemiştir.Ciddi septisemi olan 10 çocuktan, 1 yaşından küçük olanlarda 10 mg/kg dozseviyesinde 1 saatlik infüzyonu takiben C_maks değeri 6.1 mg/L (aralık 4.6-8.3 mg/L); 1ila 5 yaş arasındaki çocuklarda ise C_maks 7.2 mg/ml (aralık 4.7-11.8 mg/L) bulunmuştur.EAA değerleri ile ilgili yaş gruplarında sırasıyla 17.4 mg*h/L (aralık 11.8-32.0mg*h/L) ve 16.5 mg*h/L (aralık 11.0-23.8 mg*h/L)’dir. Bu değerler yetişkinler içinterapötik dozlarda rapor edilen aralıktadır. Çeşitli hastalıkları olan pediyatrik hastalarınpopülasyon farmokokinetik analizleri esas alındığında, çocuklardaki tahmini ortalamayarı-ömrü 4-5 saat ve oral süspansiyonun biyoyararlanımı ise yaklaşık %60’tır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Oral yolla verildikten sonra siprofloksasinin akut toksisitesi çok düşük olarak

Oral uygulama: Sıçanlara 100mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Köpeklerde histamine salınımına bağlı yalancı alerjikreaksiyonlar görülmüştür.

Subkronik tolerans çalışmaları (3 ay)

Oral uygulama: Sıçanlara 500 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda en yüksek doz grubunda (135 mg/kg)kristalüri ve renal tübüllerde değişiklikler gözlenmiştir.

Kronik tolerans çalışmaları (6 ay)

Oral uygulama: Sıçanlara 500 mg/kg, maymunlara 30mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda yüksek doz grubunda(90 mg/kg) distal renal tübülüslerde değişiklikler gözlenmiştir.

Karsinojenite

Fareler 1000 mg/kg/gün dozuna kadar 21 ay, sıçanlara 125 mg/kg/gün dozuna kadar 24 ay (22 haftadan sonra doz 250 mg/kg vücut ağırlığı/gün düzeyine arttırılmıştır)verildiğinde herhangi bir doz düzeyinde kanserojen potansiyel görülmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda fertilite çalışmaları

Fertilite, yavrunun uterus içi ve doğum sonrası gelişimi ve F1 neslinin fertilitesi siprofloksasin ile etkilenmemiştir.

Embriyotosisite çalışmaları

Siprofloksasinin embriyotoksik ve teratojen etkisi bulunmamıştır.

Sıçanlarda doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim

Hayvanların doğum öncesi ve doğum sonrası gelişimine etkisi olmadığı görülmüştür. Büyüme sürecinin sonunda yapılan histolojik araştırmalar yavrunun artiküler hasarauğradığına dair açık bir emare göstermemiştir.

Mutajenite

Siprofloksasin ile sekiz in vitro mutajenite testi yapılmış olup, test sonuçları aşağıda verilmiştir.

Salmonella: Mikrozom testi (Negatif)

E.coli: DNA onarım testi (Negatif)

Fare lenfoma hücresi ileri mutasyon testi ( Pozitif)

Çin kobayı V79 hücre HGPRT testi (Negatif)

Suriye kobayı embriyo hücre transformasyon testi (Negatif)

Saccharomyces cerev: Nokta mutasyon testi (Negatif), Mitotik çaprazlama ve gen konversiyonu testi (Negatif)

Sıçan hepatosit primer kültür DNA onarım testi-UDS (Pozitif)

Böylece sekiz testin iki tanesi pozitif sonuç vermiş, ancak aşağıdaki dört in vivo test negatif sonuç vermiştir.

Sıçan hepatosit DNA onarım testi Mikronukleus testi (Fare)

Dominant letal testi (Fare)

Çin kobayı kemik iliği

Sekiz in vitro testten ikisi (fare lenfoma hücreleri mutasyon testi ve fare hepatosit primer kültür DNA onarım testi (UDS) pozitif sonuç vermesine rağmen, ilgili hedeflerintümünü kapsayan in vivo test sistemleri negatif sonuçlar vermiştir.

Özet olarak siprofloksasinin anlamlı mutajenik potansiyeli olmadığı görülmüştür.

Fareler ve sıçanlar üzerinde yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmalarının negatif sonuçları bu görüşü desteklemektedir.

Özel tolerans çalışmaları

Hem eski giraz inhibitörleri (örneğin nalidiksik ve pipedimik asit) hem de daha yeni olanlar (örneğin norfloksasin, ofloksasin) ile yapılan karşılaştırmalı hayvançalışmalarında bu gruptaki maddelerin karekteristik bir hasar profillerinin olduğubilinmektedir. Böbrek hasarı, immatür hayvanların ağırlık binen eklemlerinde kıkırdakhasarı ve göz hasarı ile karşılaşılabilir.

Renal tolerans

Hayvan çalışmalarında gözlenen kristalizasyon, özellikle insanlarda bulunmayan pH koşullarında meydana gelmiştir.

Hızlı enfüzyon ile karşılaştırıldığında, yavaş enfüzyon kristal presipitasyon riskini azaltmaktadır.

Renal tübülüslerde kristal çökmesi hemen ve otomatik olarak böbrek hasarına yol açmaz. Hayvan çalışmalarında böbrek hasarları sadece yüksek dozlarda ve buna göreyüksek kristalüri ile meydana gelmiştir. Örneğin, kristalüriye her zaman yol açmalarınarağmen, çok yüksek dozlar bile zarar görülmeden iyi tolere edilmiş ve distal renaltübüllerde yabancı cisim reaksiyonu olarak göz önüne alınmalıdır.

Kristalüri olmaksızın böbrek hasarının meydana geldiği gözlenmemiştir. Hayvan çalışmalarında gözlenen böbrek hasarı, aminoglikozidlerde olduğu gibi böbrek dokusuüzerinde siprofloksasinin primer toksik etkisi olarakdeğerlendirilmemek;

siprofloksasin, magnezyum ve proteinler kristal kompleksinin çökmesine bağlı sekonder enflamatuvar yabancı cisim reaksiyonu olarak göz önüne alınmalıdır.

Artiküler tolerans çalışmaları

Diğer giraz inhibitörleri gibi gelişmemiş hayvanların ağırlık taşıyan eklemleri üzerinde hasara neden olur.

Kıkırdak hasarının derecesi yaş, tür ve doza göre değişir. Hasar eklemlere fazla yüklenilmemek suretiyle azaltılabilir. Gelişmiş hayvanlar (sıçan, kopek) ile yapılançalışmalarda kartilaj lezyonlarına dair delil bulunmamıştır. Genç beagle köpeklerindeyüksek doz siprofloksasinle (terapötik dozun 1.3 ila 3.5 katı) yapılan bir çalışmada,tedaviden iki hafta sonra artiküler değişiklikler görülmüştür, bu değişiklikler 5 ay sonrada aynı kalmıştır. Terapötik dozlarda hiçbir etki görülmemiştir.

Kataraktojenik etkileri araştırma çalışmaları

Araştırmalara dayanarak, toksikolojik bakış açısından, özellikle parenteral uygulamada biyoyararlanımın en yüksek düzeyde olduğu ve uygulama süresinin 6 ay olduğu gözönüne alınırsa siprofloksasin tedavisinin katarakt oluşmasını başlatıcı bir riskininbulunmadığı söylenebilir.

Retina tolerans çalışmaları

Siprofloksasin, retina dahil çeşitli yapılarda bulunan melanine bağlanır. Retina üzerindeki potansiyel etkileri çeşitli pigmentli hayvan türlerinde değerlendirilmiştir.Siprofloksasin tedavisi retinanın morfolojik yapılarında ve elektroretinografikbulgularda değişikliğe neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Kaplanmamış tablet:

Mikrokristalin selüloz (Avicel),

Mısır nişastası,

Krospovidon,

Silikon dioksit (Aerosil),

Magnezyum stearat,

Opadry white

6.2. Geçimsizlikler

Belirtilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kutusunda muhafaza ediniz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/Alüminyum folyo, blister

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarakimha edilmelidir.