5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Fluorokinolonlar ATC kodu: J01MA02

Siprofloksasin sentetik, geniş spektrumlu bir kinolon antibakteriyel ajandır.

Etki mekanizması

Siprofloksasin, çok çeşitli gram negatif ve gram pozitif mikroorganizmalara karşı in vitro etkinliğe sahiptir. Siprofloksasinin bakterisid özelliği, bakteriyel DNA replikasyonu,transkripsiyonu, onarımı ve rekombinasyonu için gerekli enzimler olan tip II topoizomeraz(DNA giraz) ve topoizomeraz IV inhibisyonunu içermektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Etkililik, çoğunlukla bakteriyel bir patojen için siprofloksasinin maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) ile minimum inhibitör konsantrasyonu (MIC) arasındaki ilişkiye veeğri altında kalan alan (EAA) ile MIC arasındaki ilişkiye dayanır.

Direnç mekanizması

In vitro siprofloksasin direnci yaygınlıkla çoklu adımlı mutasyonlar aracılığıyla topoizomeraz IV ve DNA girazdaki hedef alan mutasyonlarına bağlıdır. Tekli mutasyonlarklinik dirençten çok duyarlılıkta azalmaya neden olabilir, ancak çoklu mutasyonlargenellikle klinik siprofloksasin direnci ve kinolon sınıfı arasında çapraz dirençlesonuçlanabilir.

Geçirgenlik bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa da yaygındır) gibi diğer antibiyotikleri inaktive eden direnç mekanizmaları ve taşma mekanizmalan siprofloksasine duyarlılığıetkileyebilir. Onr geni tarafından kodlanmış plazmid-aracılı direnç bildirilmiştir.Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive edendirenç mekanizmalan siprofloksasinin antibakteriyel etkinliğini engellemeyebilirler. Builaçlara dirençli organizmalar, siprofloksasine duyarlı olabilir.

Minimal bakterisid konsantrasyonu (MBK), minimal inhibitör konsantrasyonunu (MİK) genellikle 2 kattan daha fazla geçmez.

Siprofloksasine in vitro duyarlılık

Kazanılan direncin prevalansı, coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde, belirli türler için dirence ait lokal bilgiler istenir. Gerektiğitakdirde, ajanın en azından bazı enfeksiyon türleri için kullanımının sorgulandığı, direncinyerel prevalansının arttığı durumlarda, uzmanlardan görüş istenebilir.

Aşağıda sıralanan bakteri cins ve türlerinin in vitro koşullarda siprofloksasine yaygın biçimde duyarlı olduğu gösterilmiştir:

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Bacillus anthracis (1)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Aeromonas spp.

Brucellcı spp.

Citrobcıcter koseri Francisella tularensisHaemophilus ducreviHaemophilius influenzae*Legionella spp.

Morcaettcı catarrhalis * Neisseria meningitidisPas teurellcı spp.Salmonella spp. *Shigella spp. *

Vibrio spp.

Yersinia pestis

Anaerobik mikroorganizmalar

Mobilımcus

Diğer mikroorganizmalar

Chlamydia traehomatis ($)

Chlamydia pneumoniae ($)

Mycoplasma hominis ($)

Mycoplasma pneumoniae ($)

Edinilmiş direncin sorun olabileceği türler Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Enterococcus faecalis($)

Staphylococcus spp. * (2)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Acinetobacter baumannih Burkholderia cepacia+ *Camplybacter spp. + *Citrobacter freımdii *Enterobacter aerogenesEnterobacter cloacae *Escherichia coli *

Klebsiella pneumoniae * Morganella morganii *Neisseria gonorrhoeae *Proteus mirabilis*

Proteus vıdgaris * Providencia spp.Pseudomonas aeruginosa *

Klebsiella oxytoca Pseudomonas flüorescens

Serratia marcescens *

Anaerobik mikroorganizmalar

Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium acnes

Aşağıda belirtilen mikroorganizmalar doğaları gereği siprofloksasine dirençli kabul edilir:

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Actinomyces Enterococcus faeciumListeria monocytogenes

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Stenotrophomoncıs maltophilia

Anaerobik mikroorganizmalar

Yukarıda Üstelenenler dışında

Diğer mikroorganizmalar

Mycoplasma genitalium IJreaplasma urealitycum

* Duyarlı izolatlar için onaylı klinik koşullarda klinik etkililik kanıtlanmıştır

+ Bir veya daha fazla AB ülkesinde direnç oranı > %50

($): Edinilmiş direnç mekanizması yokluğunda doğal ara duyarlılık

⁽¹⁾ : Bacillus anthracis sporlannın inhalasyonuna bağlı deneysel hayvan enfeksiyonlanndaçalışmalar gerçekleştirilmiştir; bu çalışmalarda maruziyetten kısa süre sonra başlananantibiyotiklerin, tedavi infektif doz altında organizmadaki sporların sayısını düşürmekamacıyla yapılmışsa hastalığın meydana gelmesini önlediği ortaya çıkmıştır. İnsangönüllülerde önerilen kullanım esas olarak in vitro duyarlılığa ve sınırlı insan verileri ilebirlikte deneysel hayvan verilerine dayanmaktadır. Yetişkinlerde 500 mg dozda günde ikioral siprofloksasin ile iki aylık tedavi süresi insanlarda antraks enfeksiyonunun önlenmesiiçin etkili doz olarak kabul edilmiştir. Tedaviyi uygulayan doktor antraks tedavisibakımından ulusal ve/veya uluslararası konsensüs belgelerine başvurmalıdır.

⁽²⁾ : Metisibne dirençli S. aureus çok yaygın olarak florokinolonlara eş direnç gösterir.Metisibne direnç oranı tüm stafılokok türler arasında %20 - %50 civarındadır ve genelliklenozokomiyal izolatlarda daha yüksektir.

EUCAST tavsiyeleri

¹Staphylococcus türleri - yüksek dozda tedavi ile ilgili siprofloksasin için kınlma noktaları.

* Genelde FK/FD verilerine dayanarak türle ilgili olmayan kırılma noktaları tespit edilmiştir ve bunlar spesifik türlerin MIC dağılımlarından bağımsızdır. Bunlar sadece şutürler için kullanılır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emdim

250 mg, 500 mg ve 750 mg siprofloksasin tabletlerin tek dozlannın oral uygulamasının ardından siprofloksasin, çoğunlukla ince bağırsaktan olmak üzere hızlı ve geniş ölçüdeemilir ve maksimum serum konsantrasyonlarına 1-2 saat sonra ulaşır.

100-750 mg’lık tek dozlar, 0,56 ve 3,7 mg/1 arasında doza bağlı bir maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) sağlar. Serum konsantrasyonu, 1000 mg’a kadarki dozlarda orantılıolarak artar. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık %70-80’dir.

12 saatte bir verilen 500 mg’lık oral dozun, 12 saatte bir 60 dakika boyunca verilen 400 mg siprofloksasinin intravenöz infüzyonu ile sağlanana eşdeğer bir serum konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) düzeyi sağladığı gösterilmiştir.

Dağılım

Siprofloksasinin protein bağlama düzeyi düşüktür (%20-30). Siprofloksasin, plazmada genelde iyonize olmamış formda bulunur ve 2-3 L/kg vücut ağırlığı şeklinde büyük birkararlı durum dağılım hacmine sahiptir. Siprofloksasin akciğer (epitel sıvısı, alveolarmakrofajlar, biyopsi dokusu), sinüs, iltihaplı lezyonlar (kantarid kaynaklı kabarcık sıvısı)ve ürogenital sistem (ürin, prostat, endometrium) gibi çeşitli dokularda yüksekkonsantrasyona ulaşır; burada toplam konsantrasyon plazma konsantrasyonunu aşmaktadır.

Bivotransformasvon

Desetilensiprofiloksasin (M 1), sülfosiprofloksasin (M 2), oksosiprofloksasin (M 3) ve formilsiprofloksasin (M 4) olarak tanımlanan dört metabolit düşük konsantrasyonlardasaptanmıştır. Bu metabolitler, ana bileşikten daha düşük derecede olmakla birlikte in vitroantimikrobiyal aktivite gösterir.

Siprofloksasinin, CYP 450 1A2 izoenzimlerinin orta dereceli bir inhibitörü olduğu bilinmektedir.

Eliminasvon

Siprofloksasin, büyük oranda böbreklerden ve daha az oranda da feçes ile atılır. Böbrek fonksiyonları normal gönüllülerde serum eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 4-7 saattir.

Siprofloksasinin atılımı (dozun %’si)

Renal klirens, 180-300 mL/kg/saat arasında ve toplam vücut klirensi de 480-600 mL/kg/saat arasındadır. Siprofloksasin, hem glomerüler fıltrasyona hem de tübülersekresyona uğrar. Böbrek fonksiyonlarındaki şiddetli bozulma, siprofloksasinin yanlanmaömrününün 12 saate kadar çıkmasına yol açar.

Siprofloksasinin renal olmayan klirensi genelde aktif trans-bağırsak ve metabolizma yoluyla gerçekleşir. Dozun %1’i biliyer yolla atılır. Siprofloksasin safrada yüksekkonsantrasyonlarda bulunur.

Pediyatrik hastalar

Pediatrik hastalarda farmakokinetik veriler sınırlıdır.

Çocuklarda yapılan bir çalışmada Cmaks ve EAA değerinin yaşa bağlı olmadığı görülmüştür (bir yaş üzerinde). Birden fazla dozlamanın (günde üç kez 10 mg/kg) ardından Cmaks veEAA değerinde belirgin bir artış gözlenmemiştir.

Şiddetli sepsis görülen 10 çocukta, 1 yaşından küçüklerde 10 mg/kg’ın 1 saat intravenöz infüzyonundan sonra Cmaks değeri 6,1 mg/ml (aralık 4,6-8,3 mg/1) olurken 1-5 yaş arasıçocuklarda bu değer 7,2 mg/1 (aralık 4,7-11,8 mg/1) olmuştur. EAA değerleri ise, ilgili yaşgruplarında 17,4 mg*saat/l (aralık 11,8-32,0 mg*saat/L) ve 16,5 mg*saat/l (aralık 11,0-23,8 mg*saat/l) olmuştur.

Bu değerler, terapötik dozlarda yetişkinler için bildirilen aralık içerisindedir. Çeşitli enfeksiyonların izlendiği pediatrik hastaların popülasyon farmakokinetiği analizinedayanarak, çocuklarda öngörülen ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 4-5 saat ve oralsüspansiyonun biyoyararlanımı %50-80 arasındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler tek doz toksisitesi, tekrarlanan doz toksisitesi, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ile ilgili konvansiyonel çalışmalar temelinde insanlar için herhangibelirli bir tehlike olmadığını göstermektedir. Diğer bazı kinolonlar gibi siprofloksasin deklinik açıdan anlamlı maruziyet düzeylerinde hayvanlarda fototoksik bulunmuştur.Fotomutajenisite/fotokarsinojenisite ile ilgili veriler, in vitro deneylerde ve hayvandeneylerinde siprofloksasin için zayıf bir fotomutajenik veya fototümorojenik bir etkigöstermiştir. Bu etki, diğer giraz inhibitörlerininkine benzer bulunmuştur.

Artiküler tolerans çalışmaları

Diğer giraz inhibitörleri gibi gelişmemiş hayvanlann ağırlık taşıyan eklemleri üzerinde hasara neden olur.

Kıkırdak hasarının derecesi yaş,tür ve doza göre değişir.Hasar eklemlere fazla yüklenilmemek suretiyle azaltılabilir. Gelişmiş hayvanlar (sıçan,köpek) ile yapılançalışmalarda kartilaj hasarına dair delil bulunmamıştır.Genç beagle köpeklerinde terapotikdozlarda siprofıloksasin kullanımı ile 2 hafta sonunda ciddi eklem değişikliklerisaptanmıştır,bu değişiklikler 5 ay sonra da gözlenmeye devam etmiştir.