5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: antidepresanlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleri.

ATC kodu: N06AB04

Etki mekanizması

Biyokimyasal çalışmalar ve davranış çalışmaları sitalopramın, serotonin (5-HT)-geri aliminin potent bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Uzun dönem sitalopram tedavisi sonucu 5-HT geri alım inhibisyonuna tolerans oluşmaz.

Sitalopram, noradrenalin (NA), dopamin (DA) ve gama aminobutirik asit (GABA) geri alımı üzerinde herhangi bir etkisi olmayan veya minimal etkisi olan çok selektif bir Serotonin Geri Alım İnhibitörü’dür (SSRI). Sitalopramın; 5-HTı_A, 5-HT₂, DA Dı ve D₂ reseptörleri, aı-, a₂-, (3-adrenoreseptörleri, histamin Hı, muskarinik kolineıjik, benzodiazepin ve opioid reseptörleri gibi bir dizi reseptöre afınitesi yoktur veya çok azdır.

Sitalopramın ana metabolitlerinin, potens ve selektivite oranlan sitalopramdan daha düşük olmasına rağmen SSRI özelliğini taşırlar. Ancak, metabolitlerin selektivite oranları birçok yeni SSRI’nınkinden daha yüksektir. Metabolitler genel antidepresan etkisine katkıda bulunmazlar.

Farmakodinamik etkileri

Hızlı göz hareketi (REM) uykusunun önlenmesi, antidepresan aktivitenin göstergesi olarak kabul edilir. Sitalopram; trisiklik antidepresanlar, diğer SSRI’lar ve monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri gibi REM uykusunu önler ve derin yavaş dalga uykusunu arttınr.

Sitalopram opioid reseptörlere bağlanmasa da, bilinen opioid analjeziklerin antinosiseptif etkisini kuvvetlendirir.

İnsanlarda sitalopram kognitif (entellektüel işlev) ve psikomotor performansı düşürmez. Tek başına veya alkolle beraber kullanılsa da, sedatif özellikleri yoktur veya çok azdır.

Gönüllü bireylerde yapılan tek doz çalışmasında, sitalopramın tükürük salgılamayı azaltmadığı görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerde yapılan herhangi bir çalışmada, sitalopramın kardiyovasküler parametreler üzerinde belirgin etkisi görülmemiştir. Sitalopramın büyüme hormonu serum seviyeleri üzerinde etkisi yoktur. Sitalopram serotoninin proklaktin uyarıcı etkisine sekonder olarak, diğer SSRI’lar gibi, plazma prolaktin düzeylerini artırabilir. Ancak bunun klinik bir anlamlılığı görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çift-kör plasebo kontrollü EKG çalışmasında, QTc (Fridericia düzeltmesi) için başlangıçtan itibaren değişim günlük 20 mg dozda 7.5 ms (%90 C1 5.9-9.1) ve günlük 60 mg dozda 16.7 ms (%90 C1 15.0-18.4) olmuştur (bkz. bölüm 4.3,

4.4, 4.5, 4.8 ve 4.9).

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Emilim hemen hemen tamdır ve besin alımından bağımsızdır (T_maks ortalama 3 saat). Oral biyoyararlanım yaklaşık % 80’dir.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi (Vd)p yaklaşık 12-17 L/kg’dır. Sitalopram ve ana metabolitleri için plazma proteinine bağlanması % 80’in altındadır.

Biyotransformasvon:

Sitalopram; aktif demetilsitalopram, didemetilsitalopram, sitalopram-N-oksit ve aktif olmayan bir deamine propiyonik asit türevine metabolize olur. Ana bileşikten daha zayıf olmalarına rağmen, tüm aktif metabolitler de SSRTdır. Değişmeden kalan sitalopram plazmadaki baskın bileşiktir. Demetilsitalopram ve didemetilsitalopram konsantrasyonları genellikle, sitalopram konsantrasyonunun sırasıyla % 30-50 ve % 5-10’udur. Sitalopramın demetilsitaloprama biyotrasformasyonu; CYP2C19 (yaklaşık % 38), CYP3A4 (yaklaşık % 31) ve CYP2D6 (yaklaşık % 31) tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasvon:

Eliminasyon yarı ömrü (Tı/₂) yaklaşık IV2 gündür. Sistemik sitalopram plazma klerensi (Kl_s) yaklaşık 0.3-0.4 L/dakika ve oral plazma klerensi (Kl_oraı) yaklaşık 0.4 L/dakikadır. Sitalopramın önemli kısmı (% 85) karaciğerden, geri kalan % 15’i böbreklerden atılır; günlük dozun %12-23’ü değişmemiş sitalopram olarak idrarla atılır. Karaciğer (rezidüel) klerensi yaklaşık 0.3 L/dakika, böbrek klerensi yaklaşık 0.05-0.08 L/dakikadır.

Doğrusallık:

Kinetiği doğrusaldır. Kararlı durum plazma seviyelerine 1-2 haftada ulaşılır. 300 nmol/L’lik (165-405 nmol/L) ortalama konsantrasyonlara 40 mg’lık günlük dozla erişilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslı hastalar (65 yas üstü)

Yaşlı hastalarda metabolizmanın hızının düşük olması sonucu, daha uzun yarılanma ömürleri (1.5-3.75 gün) ve düşük klerens değerleri (0.08-0.3 L/dakika) gözlenmiştir. Aynı dozla tedavi edilen yaşlı hastalarda kararlı durum plazma konsantrasyon değerleri daha genç hastalara göre yaklaşık iki kat daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer işlevi azalmış olan hastalarda sitalopram daha yavaş elimine edilir. Karaciğer işlevi normal olan hastalara göre, sitalopram yarı ömrü yaklaşık iki kat daha uzun ve belirli bir dozda sitalopram kararlı durum plazma konsantrasyonları yaklaşık iki kat daha fazladır.

Böbrek yetmezliği

Sitalopram; börek işlevi hafif ve orta derecede azalmış olan hastalarda daha yavaş elimine olur ancak bunun sitalopramın farmakokinetiği üzerine önemli bir etkisi yoktur. Böbrek işlevi ciddi derecede azalmış olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika) hastaların tedavisine ait bilgi mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2).

Polimorfizm

İn vivo araştırmalar, sitalopram metabolizmasının spartein/debrizokin oksidasyonunun (CYP2D6) polimorfızmi üzerine klinik olarak önemli etkisi olmadığını göstermiştir. CYP2C19 için önlem olarak, zayıf metabolize edici olduğu bilinen kişilerde başlangıç dozu olarak 10 mg dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite :

Sitalopramın akut toksisitesi düşüktür.

Kronik toksisite :

Kronik toksisite çalışmalarında, sitalopramın terapötik kullanımına ilişkin, endişe arzedecek bir duruma rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi :

Üreme toksisite çalışmalarından (segment I; fertilite ve genel üreme performası, segment II; teratojenite ve segment III; peri-post natal çalışmalar) alınan verilere göre, sitalopramın hamilelik potansiyeli olan kadınlarda kullanımı hakkında özel dikkat göstermeye sebep yoktur.

Matemal toksisite oluşturan günlük 56 mg/kg dozlarda, sıçanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında, omurga ve göğüs kafesi kemiğinde, kemik anomalileri görülmüştür. Matemal plazma seviyesi, insanlardaki terapötik konsantrasyonun 2-3 katıdır. Sıçanlarda, sitalopram, fertilite, gebelik ve postnatal gelişim üzerinde etki yapmamış ancak yavruların doğum kilolarında azalma görülmüştür. Sitalopram ve metabolitleri, maternal plazma düzeyinin 10-15 katı daha fazla fötal konsantrasyonlara erişir.

Hayvan verileri sitalopramın fertilite indeksinde ve gebelik indeksinde düşüşe, insanın maruz kaldığı dozların üzerindeki dozlarda anormal sperm ve implantasyon sayısında azalmaya neden olduğunu göstermiştir.

Mutaienik ve karsinoienik potansiyel :

Sitalopramın mutajenik veya karsinojenik etki potansiyeli yoktur.