5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05A H04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HTı) reseptörlerindeki affınitesi, dopamin Dİ ve D2 reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histamineıjik ve adreneıjik alfa-1 reseptör affınitesi yüksek, adreneıjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affınitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolineıjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affınitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandınlmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik Etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçlan ketiapinin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopamineıjik nöronlannda depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstemıiştir.

Klinik Etkililik:

Ketiapinin farmakokinetik yan ömrü yaklaşık 7 saat olmasına karşın, klinik çalışmalar günde iki kez verilen CİZYAPİNE’in etkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, 5HTı ve dopamin D. reseptörlerinde ketiapin doluluğunun 12 saate kadar korunduğunu gösteren bir pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasından elde edilen verilerle daha ileri seviyede desteklenmiştir. 800 mg/gün üzerindeki dozlarla ilgili güvenlilik ve etkililik henüz değerlendirilmemiştir.

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, CİZYAPİNE’in şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlannın tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, CİZYAPİNE’ in klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.

Bipolar Mani:

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomlann azaltılmasında CİZYAPİNE’in monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda CİZYAPİNE’in son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı dört klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlanndaki CİZYAPİNE’in bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Çalışmalann tamamında, MADRS total skorunun azaltılmasında Ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. CİZYAPİNE’in antidepresan etkisi 8. Gün’de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmalann sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Uyku saatinde 300 veya 600 mg CİZYAPİNE ile tedavi, bipolar depresyon hastalannda depresif semptomlan ve anksiyete semptomlannı azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotİannn sayısı plaseboya kıyasla CİZYAPİNE’ in her iki dozunda da daha düşük olmuştur.

4 çalışmadan üçünde, plasebo karşısında 300 mg ve 600 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında, ve 3 çalışmadan ikisinde 300 mg doz grubunda Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlannda istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

İki klinik bipolar depresyon çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastalann devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmalan şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından CİZYAPİNE plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı CİZYAPİNE için duygudurum olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde CİZYAPİNE’ in etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastalann randomize edilebilmeleri için CİZYAPİNE ile minimum 4 hafta süresince stabil olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar CİZYAPİNE (günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik. mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından CİZYAPİNE plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73, ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde CİZYAPİNE’ in etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki CİZYAPİNE ile minimum 12 hafta süresince stabil olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde CİZYAPİNE (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından CİZYAPİNE plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67, ve %74 olmuştur.

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Tüm endikasyonlarda ve tüm yaş gruplannda yapılan kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0. 8 ve plasebo için (37/4745) %0.8’dir.

Bu çalışmalarda şizofreni hastalannda intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (l/75)’tür.

Bu çalışmalarda bipolar mani olan hastalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 1824 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0, 25 yaş ve üzerindeki hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)’dır.

Bu çalışmalarda bipolar depresyonu olan hastalarda intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) % 1.8, plasebo için (11/622) %1.8’dir. 18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda herhangi bir çalışma düzenlenmemiştir (Bölüm 4.4 Kullanım için özel uyanlar ve önlemler kısmına bakınız).

Katarakt/ lens bulanıklıkları

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

)4.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar Mani :

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde CİZYAPİNE’in etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna aynlmıştır , bunlar : CİZYAPİNE 400 mg/gün (n=95), CİZYAPİNE 600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştırdığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün CİZYAPİNE’in daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırdığında 600 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde CİZYAPİNE’in etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna aynlmıştır,bunlar : CİZYAPİNE 400 mg/gün (n=73), CİZYAPİNE 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir. Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştırdığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün CİZYAPİNE’in etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırdığında 800 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

52
Fa rma kokinetik özellikler

Emilim :

Yemeklerle birlikte alınması, ketiapin biyoyararlanım oranını anlamlı şekilde etkilemez. Ketiapin oral uygulamayı takiben emilimi iyi olan ve büyük ölçüde metabolize edilen bir ilaçtır.

Dağılım :

Ketiapin, plazma proteinlerine yaklaşık %83 oranında bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin kararlı durumdaki en yüksek molar konsantrasyonu, ketiapin için gözlenen konsantrasyonun %35’i kadardır. Ketiapin ve norketiapin için eliminasyon yarı ömrü sırasıyla yaklaşık 7 ve 12 saattir.

Klinik çalışmalar günde 2 defa verilen CİZYAPİNE’ in şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Ketiapin’in 5HT2 ve D2 reseptörlerine dozdan sonraki onikinci saate kadar bağlı kaldığını gösteren PET (Pozitron Emisyon Tomografisi) çalışması bunu desteklemektedir.

B i yo tran s form asy on :

Ketiapin’in sitokrom P450 mediatörlüğündeki metabolizmasından sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro çalışmalarda gösterilmiştir.

Eliminasyon :

Ketiapin’in eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 7 saattir.

Ketiapin, geniş kapsamlı olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrara değişmemiş olarak çıkan miktar, dozun %5’inden daha azdır. Radyoaktivitenin %73 kadarı idrarla, %21 kadarı dışkıyla vücuttan uzaklaştırılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Onaylanan dozaj aralığında ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusaldır. Ketiapin farmakokinetiği lineerdir ve erkekler ile kadınlar arasında fark göstermez. Yaşlılardaki ortalama ketiapin klirensi 18-65 yaş aralığındaki yetişkinlerde gözlenen değerden yaklaşık %30-50 daha düşüktür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş :

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve CmakS değerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve Cmaks değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekline bakınız).

Böbrek yetmezliği:

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 ml/dk /1.73 m2) olan hastalarda ortalama ketiapin plazma klirensi %25 azalmıştır ama bireysel klirens değerleri normal insanlardaki sınırlar içerisindedir. Serbest ketiapin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapin için idrarla atılan ortalama molar doz fraksiyonu <%5’dir. Ketiapin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir, radyoaktif işaretli ketiapin uygulamasını takiben idrar veya feçeste bulunan değişmemiş ilaçla ilgili materyal, ana bileşiğin %5’inden azdır. Radyoaktivitenin yaklaşık %73’ü idrarla ve %21’i feçesle atılır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz bölüm 4.2).Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

İlaç-ilaç etkileşimi:

Ketokonazol tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış olan ketiapin farmakokinetiğini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerle yapılan çok dozlu çalışma sonucunda, ketokonazol ile birlikte kullanımın ketiapinin Cmax ve EAA değerlerinin sırasıyla %235 ve %522 artmasına ve oral klirensin %84 oranında azalmasına neden olduğu görülmüştür. Ketiapin ortalama yarı-ömrü 2.6 saatten 6.8 saate uzamış, ortalama tmax değerinde ise değişiklik görülmemiştir.

Ketiapinin ve birçok metabolitinin insan sitokrom P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörü olduğu bulunmuştur. Ancak bu inhibitör etki yalnızca, insanlardaki günlük etkili doz sınırları olan 300-450 mg’ın 10-50 katı daha yüksek dozlarda kendini göstermektedir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapin’in diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.

İn vitro incelemeler ketiapinin sitokrom P450 aracılı metabolizasyonundan sorumlu primer enzimin CYP3A4 olduğunu ortaya koymuştur. Norketiapin primer olarak CYP3A4 üzerinden oluşur ve elimine edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi, hipofız ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır. Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

e bakınız)4.

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofıl azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20,75 ve 250 mg/kg’lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artış göstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu. hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir. Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.