5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihistaminikler - H₁ antagonistleri, ATC kodu: R06A X13 Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım grubu için nazal dekonjestanlar , ATC Kodu:RO1BA52

CLARINASE REPETABS’ın farmakodinamik aktivitesi direkt olarak bileşenlerinin farmakodinamik aktivitelerine bağlıdır.

Loratadin, selektif periferik H₁-reseptör aktivitesi gösteren bir trisiklik antihistaminiktir. Loratadin’in anlamlı bir H₂-reseptör aktivitesi yoktur. Norepinefrin alımını inhibe etmez vekalp damar fonksiyonu veya intrinsik kardiyak pacemaker aktivitesi üzerine pratik olarak biretkisi yoktur.

Loratadin’in, önerilen dozda kullanıldığında, popülasyonun çoğunluğunda klinik olarak anlamlı bir sedatif ve antikolinerjik etkisi yoktur.

Uzun süreli tedavi sırasında, hayati belirtilerde, laboratuvar test değerlerinde, fiziksel incelemelerde veya elektrokardiyogramlarda klinik olarak anlamlı bir değişiklikgörülmemiştir.

Psödoefedrin sülfat (d-isoefedrin sülfat) P-aktivite ile karşılaştırıldığında çoğunlukla a-mimetik aktivite gösteren sempatomimetik bir ajandır. Psödoefedrin sülfat oral uygulamadan sonra vazokonstriktif özelliği ile nazal dekonjestan etki sağlar. Post-ganglionik siniruçlarından adrenerjik medyatörlerin salımı ile ilişkili indirekt sempatomimetik etkiye sahiptir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Loratadin: Oral uygulamadan sonra, loratadin hızla ve iyi absorbe olur ve başlıca CYP3A4 ve CYP2D6 tarafından yoğun ilk geçiş etkisine uğrar. Ana metabolit desloratadin (DL)farmakolojik olarak aktiftir ve klinik etkinin büyük bir kısmından sorumludur. Loratadin veDL maksimum plazma konsantrasyonlarına sırasıyla uygulamadan 1-1.5 saat ve 1.5-3.7 saat(T_maks) sonra ulaşılır.

Ketokonazol, eritromisin ve simetidinle yapılan kontrollü klinik çalışmalarda loratadinin plazma konsantrasyonlarında artış gözlemlenmiş, ama elektrokardiyografik değişiklikler dahilklinik olarak anlamlı değişiklik olmamıştır.

Psödoefedrin sülfat: Oral uygulamadan sonra, psödoefedrin sülfat hızla ve tamamen absorbe edilir. Etki başlangıcı 30 dakika içinde gerçekleşir ve 60 mg’lık bir doz, 4 ile 6 saat süren birdekonjestif etkiye sahiptir.

Yiyecek, absorbe edilen loratadin miktarını arttırabilir, ancak klinik olarak anlamlı sonuçlar bulunmamaktadır. Bu durum psödoefedrinde gözlenmez.

Dağılım:

Loratadin: Loratadin plazma proteinlerine yüksek derecede (%97 ile %99), aktif metaboliti orta derecede (%73 ile %76) bağlanır.

Loratadin ve aktif metaboliti emziren kadınlarda anne sütüne geçer.

Psödoefedrin sülfat: Psödoefedrin plasenta ve kan-beyin bariyerini geçer.

Psöefedrin sülfat emziren kadınlarda anne sütüne geçer.

Biyotransformasyon:

Loratadin: Ana metabolit desloratadin (DL) farmakolojik olarak aktiftir ve klinik etkinin büyük bir kısmından sorumludur.

Psödoefedrin sülfat: Karaciğerde tam olmayan bir N-demetilasyon yoluyla metabolizmaya uğrayarak inaktif bir metabolitine dönüşür.

Eliminasyon:

Loratadin: Sağlıklı bireylerde, loratadin ve aktif metabolitinin plazma dağılım yarı ömürleri sırasıyla 1 ve 2 saattir. Ortalama eliminasyon yarı ömürleri, loratadin için 8.4 saat (aralık = 3ile 20 saat), ve aktif metaboliti için 28 saat (aralık = 8.8 ile 92 saat)’tir.

10 günlük bir süre içinde, başlıca konjuge metabolitler halinde olmak üzere, alınan dozun yaklaşık %40’ı idrar ve %42’si dışkı ile atılmaktadır. Dozun yaklaşık %27’si, ilk 24 saat içindeidrar yolundan elimine edilmektedir. Aktif maddenin %1’inden azı loratadin ve aktifmetaboliti olarak değişmeden atılır.

Psödoefedrin sülfat: İnsanlarda, yaklaşık pH 6 değerindeki idrarda, eliminasyon yarı ömrü 5 ile 8 saat arasında değişir. Aktif madde ve metaboliti idrar ile atılır, alınan dozun %55-75’ideğişmeden atılmaktadır. Asidik idrarda (pH 5) atılım hızı artmakta ve etki süresikısalmaktadır. İdrar alkalinize edildiğinde parsiyel bir geri emilim oluşur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Loratadin ve aktif metabolitinin biyoyararlanımı verilen doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda loratadin ve metabolitlerinin eğri altındaki alan (EAA) ve doruk plazma seviyeleri (C_maks), normal böbrek fonksiyonu olan hastalardaki EAAve doruk plazma seviyeleri (C_maks) ile karşılaştırıldığında artış gösterir. Loratadin vemetabolitlerinin ortalama yarılanma süresi normal hastalarda gözlenen değerlerden farklıdeğildir. Hemodiyalizin kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda loratadinin veya aktifmetabolitlerinin farmakokinetiği üzerine bir etkisi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda aktif metabolitlerin farmakokinetik profilinde belirli bir değişim olmazken, kronik alkolik karaciğer hastalarında loratadinin EAA ve Cmaxdoruk plazma seviyeleri iki katına çıkmıştır. Loratadinin ve metabolitlerinin eliminasyonyarılanma ömrü ve sırasıyla 24 saat ve 37 saat olup, bu değerler karaciğer hastalığınınşiddetine göre artmaktadır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Loratadin ve metabolitlerinin sağlıklı erişkin gönüllülerde ve sağlıklı geriyatrik gönüllülerdeki farmakokinetik profili karşılaştırılabilir durumdadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Loratadin için klinik öncesi veriler, güvenlilik, farmakoloji, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksiste ve karsinojenesitenin konvansiyonel çalışmalarına dayanarak insanlar için özelbir tehlikenin bulunmadığını göstermektedir.

Kombinasyon için toksisite: Akut ve çok dozlu çalışmalarda, loratadin/psödoefedrin sülfat kombinasyonu düşük düzeyde bir toksisite göstermiştir. Kombinasyon, her bir bileşendendaha toksik değildir ve gözlenen etkiler genellikle psödoefedrin bileşeni ile ilişkilidir.

Loratadin ile üreme toksisitesi çalışmalarında, teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Ancak sıçanlarda klinik dozlar ile elde edilen plazma seviyelerinin (EAA) 10 katından daha yüksekplazma seviyelerinde parturisyonda uzama ve canlılıkta azalma gözlenmiştir.

Üreme toksisitesi çalışmalarında, loratadin/psödoefedrin kombinasyonu sıçanlara günde 150 mg’ye kadar (önerilen klinik dozun 30 katı) dozlarda ve tavşanlara günde 120 mg/kg’a kadar(önerilen klinik dozun 24 katı) dozlarda oral yolla uygulandığında teratojeniteye yolaçmamıştır.