Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin

ı).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini artırdıkları ve bu artışın kalp hastalarında zaman zaman QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi,ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığıbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.3.Kontrendikasyonları). 14 gönüllü ile yapılan bir çalışmada,klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin kandakiseviyesinin 2/3 kat artması ve tespit edilebilir hiçbir klinik etkiye sebep olmayan QT aralıkuzaması ile sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzeretkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin veya dihidroergotaminin birlikte uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazm ve iskemiylekarakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Klaritromisin ve ergotalkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium aviumkompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir;bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri CYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St John Bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazmadüzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak builacın düzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin veklaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serumdüzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisini)arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisininmikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikteenzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Flukonazol: Sağlıklı gönüllülerde günde 200 mg flukonazol ve günde iki kere klaritromisin 500 mg’ın birlikte uygulandığında, klaritromisin ortalama kararlı durum C_min ve EAA artmış;sırasıyla %33 ve %18 olarak elde edilmiştir. 14-OH klaritromisin kararlı durumkonsantrasyonları, flukonazol ile birlikte uygulanımından önemli derecede etkilenmez.

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kez verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (C_min) ve eğrialtındaki alan (AUC) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir: 8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin birinhibisyon ile sonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisin C_maks’ı %31,Cmm’i % 182 ve EAA %77 artmıştır. 14-[R]-hidroksiklaritromisin oluşumunun tamameninhibe olduğu görülmüştür. Klaritromisinin geniş tedavi penceresi nedeniyle fonksiyonunormal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğuolan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CL_cr 30 - 60 ml/dak. olan hastalarda klaritromisindozu %50 azaltılmalıdır. CL_cr<30 ml/dak. olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. Günde 1g’dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır. (bkz. bölüm 4.2.Pozoloji ve Uygulama Sekli).

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri

Antiaritmikler

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların, bu ilaçlar ile birlikte klaritromisinverilmesi sırasında QTc uzaması açısından elektrokardiyografiler ile izlenmesi gereklidir. Builaçların serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmelidir.

CYP3A-kaynaklı Etkileşimler

CYP3A’yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem deadvers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir. cYP3A enzimsubstratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse(örneğin karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolizeediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer mümkünse,CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonlarıklaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Alfentanil, bromokriptin, alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol, sisaprid, siklosporin, disopiramid, ergot alkaloidleri, lovastatin, metilprednizolon, midazolam,omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil,simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam, vinblastin, fenitoin, heksobarbital,teofilin ve valproat. Bu liste daha kapsamlı olabilir.

Teofilin, Karbamazepin

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P < 0.05) bir artışolduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol:

Sağlıklı yetişkinlerde, 500 mg klaritromisin ve 40 mg omeprazol her 8 saatte bir birlikte uygulandığında, omeprazol kararlı durum plazma konsantrasyonlarında (C_maks, EAA_0-24 ve T_1/2sırasıyla %30, %89 ve %34) artış görülmüştür. Omeprazolün tek başına verildiği durumdaortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesindeise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Ranitidin bizmut sitrat:

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygulanması ranitidin, bizmut ve 14-hidroksiklaritromisinin plazma konsantrasyonlarınınartışı ile sonuçlanmıştır.

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin:

Tolterodin’in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450’nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat CYP2D6’si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A’nın inhibisyonuanlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodindozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6’yı zayıf metabolize edentoplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır.Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması içinyakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A’ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarakönemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eşzamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğinuykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileriaçısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Kolşisin: Kolşisin hem CYP3A’nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein’in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp’yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A’nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. Hastalarkolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönüyle izlenmelidir. Kolşisin, böbrek ve karaciğerfonksiyonu normal olan hastalarda klaritromisin ile birlikte uygulandığında kolşisin dozuazaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması, böbrek veya karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4.).

Digoksin: Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp’yi inhibe ettiği bilinmektedir.Klaritromisin ile digoksin birlikte verildikleri zaman Pgp’nin klaritromisin tarafından inhibeedilmesi digoksin maruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksinalan hastalarda artmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlemçalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayandigoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin veklaritromisini birlikte kullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin: HIV enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisineşzamanlı uygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin vezidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim,klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan pediyatrik HIVenfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ileuygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat: Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşimeilişkin spontan ya da yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlıkullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışıbildirilmiştir.

Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair in-vivo insan verisi bulunmamaktadır; aprepitant, eletriptan, halofantrine ve ziprasidon. Fakat in-vitro verilerin bu ilaçların CYP3Asubstratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikte uygulanmasındadikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikteuygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednizolon, vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontane veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri Atazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışave 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin AUC değerinde %28artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olanhastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatininklirensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak

klaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg’dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum Kanal Blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi velaktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durumeğri altındaki alan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (C_min) tek basına sakuinavir alımınagöre %177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin AUC ve C_max değerleri tek başınaklaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacınçalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesihalinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımındailaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileritemsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemlersakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikteeş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileridüşünülmelidir (bkz. ÖNLEMLER, İlaç Etkileşimleri).

Didanosin: HIV enfekte yetişkin hastalarda, CLEANOMİSİN tabletlerinin didanosin ile eş zamanlı uygulanması sonucu, didanosin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli birdeğişiklik tespit edilmemiştir.