5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beta-laktamaza duyarlı penisilinler ATC kodu: J01CE02

Etki mekanizması:

Fenoksimetilpeni silin bakterisid aktiviteye sahip, biyosentetik, aside dirençli, penisilinaza dayanıklı olmayan bir antibiyotiktir.

CLİACİL penisiline duyarlı mikroorganizmaların aktif bölünmesi sırasında bakterisid bir etki gösterir. Bu etkiyi bakterilerin hücre duvarı sentezini inhibe ederek (proliferasyon fazında) gösterir.

Etki spektrumu:

Fenoksimetilpenisiline karşı duyarlılık ve direnç bakımından bölgesel farklılıklar olasıdır. Ayrıca duyarlılığın derecesi ve direncin miktarı zaman içinde değişebilir.

Bu nedenle -özellikle de ciddi enfeksiyonların uygun şekilde tedavi edilebilmesi için- direnç durumu ile ilgili bölgesel verilere gereksinim vardır. Bölgesel direnç nedeniyle fenoksimetilpenisilinin etkililiği hakkında şüphe duyulması halinde, uzman görüşüne başvurulmalıdır. Özellikle ciddi enfeksiyonlarda veya tedavinin başarısız olması halinde mikrobiyolojik tanı -patojenin ve fenoksimetilpenisiline duyarlılığının doğrulanması- önerilir.

Almanya’da ülke direnç takip projeleri ve çalışmalarından edinilen son beş yıllık veriler temelinde direnç gelişimi verileri aşağıdaki gibidir (Aralık 2009):

Normalde duyarlı türler_

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Actinomyces i s mel i’_

Corynebacterium diphtheriae¹

Erysipe lothrix rhusiopathiae¹_

Gardnerella vaginalis¹_

Streptococcus agalactiae_

Streptococcus pneumoniae_

Streptococcus pyogenes_

Streptococcus dysgalactiae ssp. equisimilis^v

(Grup C ve G streptokoklar)_

"Viridans" grubu streptokoklar¹⁴_

Aerobik Granı-negatif mikroorganizmalar Borrelia burgdorferi¹

-n-

Ei kene ila corrodens ’

-n-

Haemophilus influenzae ’_

Anaerobik mikroorganizmalar_

Clostridium perfringens¹_

Clostridium tetani’_

Fusobacterium spp.¹_

Peptoniphilus spp.¹_

Peptostreptococcus spp.¹_

Veillonella parvula¹_

Diğer mikroorganizmalar_

Treponema pallidum¹_

Edinilmiş direncin kullanımda sorun yaratabileceği türler

Aerobik Granı-pozitif mikroorganizmalar_

Enterococcus faecalıs¹_

Staphylococcus aureusⁱ

Staphylococcus epidermidisⁱ_

Staphylococcus haemolyticusⁱ

Staphylococcus hominis³_

Doğal olarak dirençli türler_

Aerobik Gram-positif mikroorganizmalar

Enterococcus faecium_

Nocardia asteroides_

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Bütün Enterobacteriacea türleri_

Moraxella catarrhalis_

Pseudomonas aeruginosa_

Anaerobik mikroorganizmalar_

Bacteroides spp._

Diğer mikroorganizmalar_

Chlamydia spp._

Chlamydophila spp. Legiomlla pneumophila Mycoplasma spp._

¹    Tablo hazırlandığı sırada güncel veriler bulunmamakla birlikte, duyarlılık daha önceki literatür, standart çalışmalar ve tedavi önerileri doğrultusunda tahmini olarak değerlendirilmiştir.

²    İzolatlann çoğunun doğal duyarlılığı orta düzeydedir.

³    En az bir bölgedeki direnç oram %50’nin üzerindedir.

⁴    Heterojen streptokok türlerinin ortak adı. Direnç oram mevcut streptokok türlerine bağlık olarak değişkenlik gösterebilir.

Fenoksimetilpenisilin ile diğer penisilinler arasında çapraz rezistans ve ampisilin ile kısmi çapraz rezistans bulunmaktadır.

Direnç mekanizmaları

Fenoksimetilpeni siline karşı direnç aşağıdaki mekanizmalarla gelişebilir:

-    P-laktamazlar ile inaktivasyon: Fenoksimetilpenisilin P-laktamazlara dirençli değildir ve bu nedenle P-laktamaz üreten bakterilere (örn. stafılokok ya da gonokoklar) karşı etkili değildir

-    Fenoksimetilpenisilin için azalmış PBP’lerin affınitesi: Pnömokoklar ve diğer streptokoklardan bazılarına karşı kazanılmış direnç mutasyona yol açan mevcut PBP modifikasyonlarına dayanır. Ek PBP oluşumundan kaynaklanan metisiline (okzasilin) dirençli stafılokokların direnci de ek PBP’lerin oluşumu ve azalmış fenoksimetilpenisilin affınitesinden kaynaklanır.

-    Gram-negatif bakteri hücre dış duvarından fenoksimetilpenisilinin yetersiz penetrasyonu PBP’lerin yetersiz inhibisyonu ile sonuçlanabilir.

-    Efluks pompalan fenoksimetilpeni silini aktif olarak hücre dışına atabilir. Fenoksimetilpenisilin ile diğer penisilinler ve sefalosporinler arasında kısmi ya da tam çapraz direnç vardır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Aside direnci nedeniyle fenoksimetilpenisilin mide geçişi sırasında herhangi bir kaybı olmadan bağırsağın üst kısımlarında emilir. Emilim oranı formülasyona da bağlıdır. Oral alınışını takiben % 50-60 oranında absorbe olur. Solüsyon/süspansiyon hazırlanmasında, katı farmasötik formları granüllerden daha kolay kullanılır. Maksimum serum konsantrasyonlarına yaklaşık 30-60 dakika sonra ulaşır. 0.4 g, 1 g, 2 g ve 3 g penisilin V oral uygulamasını takiben, ortalama pik konsantrasyonları 6.1; 15; 26.3 ve 35.5 mg/l’dir. 0.12 ile 3 g arasındaki doz aralığında doz seviyesi ile eğri altında kalan alan arasında neredeyse doğrusal bir ilişki vardır. Yiyecekler absorbsiyon oranını azaltabilirler.

Dağılım:

Fenoksimetilpenisilin dokulara kolaylıkla yayılır ve organ ve vücut sıvılarının çoğunda terapötik etkili konsantrasyona ulaşır. Beyin zarı iltihabı durumunda bile, fenoksimetilpenisilinin serebrospinal sıvıya geçen miktarı çok azdır.

Fenoksimetilpenisilin yaklaşık % 75 ± 14 oranında serum proteinine bağlanır. En yüksek düzeyde böbreklerde, daha düşük seviyelerde karaciğerde, deride ve bağırsaklarda bulunur. Dağılım hacmi 15.3 ± 1.17 litre arasındadır.

Fenoksimetilpenisilin plasentaya geçer.

Fenoksimetilpenisilin anne sütüne geçer. Anne sütündeki konsantrasyonun maksimum seviyesi, maksimum serum konsantrasyonun yaklaşık %50’si kadardır.

Biyotransformasvon:

Veri bulunmamaktadır.Eliminasvon:

Dozun yaklaşık % 34 ± 20’si idrarda inaktif metabolitleri şeklinde atılır (penisilloik asit gibi). Değişmeden atılan fenoksimetilpenisilin ve metabolitlerinin de atılım yolağı idrardır.

Fenoksimetilpenisilin, glomerüler fıltrasyon ve tübüler sekresyon aracılığıyla elimine edilir. Uygulanan dozun % 29 - 43’ü idrarda 12 saat içinde; değişmeden, mikrobiyolojik olarak aktif formda atılır. Absorbe olan miktarın tamamı ana madde ve metabolitleri şeklinde, 24 saat içinde idrarla atılır.

Serum eliminasyon yarı ömrü 30-45 dakikadır. Yarı ömrü doza bağlıdır. Araştırmalar yarı ömrü; 0,4 g doz uygulamadan sonra yarım saat, 3g doz uygulamadan sonra 1.1 saat olarak göstermiştir. Oral uygulamanın ardından %30’u böbrekler aracılığı ile aktif antibakteriyel form şeklinde elimine edilirken, %20’si ise beta laktam halkasının parçalanmasıyla oluşan inaktif metabolitlerine dönüşerek atılır. Yapılan bir çalışmada IV uygulamanın ardından toplam fenoksimetilpenisilin klerensi yaklaşık 800 ml/dk olarak ölçülmüşken diğer bir çalışmada 476 ± 236 ml/dk kadar daha düşük bir değer bildirilmiştir.

Böbrek fonksiyonu normal olan kimselerde ilaç ve metabolitleri kısa sürede idrarla vücuttan atılır.

Yeni doğanlarda, bebeklerde ve böbrek fonksiyonları azalmış kimselerde itrah önemli derecede gecikir.

Biyovararlanım

1.2 Mega Film Tablet ile 14 gönüllünün katılımıyla 1986 yılında yapılan bir biyoyararlanım çalışmasında, referans ürüne (alkolsüz suda çözünmüş liyofilize toz) kıyasla aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir.

EAA, C_maks ve t_maks değerleri aritmetik ortalama ve standart sapma olarak verilmiştir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki:

Etki, temel olarak, ilaç düzeylerinin patojenin MİK değerini aşması süresince geçen zamana bağlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

• Akut toksisite:

Fenoksimetilpenisilin ve potasyum tuzunun akut oral toksisitesi azdır,LD50 değerleri farede 4g/kg vücut ağırlığının üzerindedir: (oral uygulama 7,0 g/kg, i.v. uygulama 610 mg/kg). Sıçanlarda bir defalık 2,2 g/kg vücut ağırlığı üzerinden oral dozları letal etki yapmamıştır.

•    Karsinojenite:

Hayvanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda, fenoksimetilpenisilinin tümör oluşturucu potansiyeli belirlenmemiştir.

•    Mutajenite:

Fenoksimetilpeni silinin mutajenitesi ile ilgili veri yoktur.

•    Üreme toksikolojisi:

Fenoksimetilpenisilinin teratojenitesi ile ilgili veri yoktur.