5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Sistemik Antibakteriyeller. Linkozamidler ATC Kodu: J01FF01

Klindamisin, teme! bileşik linkomisinin 7{R)-hidroksil grubu yerine 7(S)-kloro kullanılarak oluşturulmuş yarı sentetik bir antibiyotiktir.

Etki mekanizması

Klindamisin palmitat hidroklorür, in vitro
olarak etkili olmadığı halde, in vivo
hidroliz sonunda antibakteriyel yönden etkili klindamisine dönüşür. Klindamisin, makrolidlere benzer şekilde bakteri ribozomlarının 50S alt birimine bağlanarak, protein sentezinin ilk aşamasını inhibe eder. Temel olarak bakteriyostatik olmakla birlikte, yüksek konsantrasyonlarda duyarlı suşlara karşı bakterisid etki gösterir.

Klindamisin, aşağıda belirtilen mikroorganizmalara karşı in vitro olarak etkilidir.

Aerob Gram pozitif koklar: Staphylococcus aureus
(penisilinaz yapan ve yapmayan suşlar), Staphylococcus epidermidis
(eritromisine dirençli bazı stafılokok suşları, klindamisine karşı hızla in vitro
direnç geliştirir), streptokoklar (Streptococcus faecalis
hariç), pnömokoklar.

Anaerob Gram negatif basiller: Bacteriodes

türleri
(Bacteriodes fragilis
grubu ve Bacteriodes melaninogenicus
grubu dahil), Fusobacterium
türleri.

Anaerob Gram pozitif spor yapmayan basiller: Propionibacterium, Eubacterium,

Actinomyces
türleri.

Anaerob ve mikroaerofilik Gram pozitif koklar: Peptococcus
türleri, Peptostreptococcus
türleri, mikroaerofilik streptokoklar.

Clostridiumlar: Clostridium perfringens
suşlarının çoğu klindamisine duyarlı olmakla birlikte, Clostridium sporogenes
ve Clostridium tertium
gibi diğer türler genellikle dirençlidir. Bu durumlarda bakteriyel duyarlılık testleri yapılmalıdır.

Emilim:

Kısa süreli intravenöz infuzyon sonunda, serumdaki en yüksek aktif klindamisin konsantrasyonlarına ulaşılır.

Klindamisin fosfat intramüsküler yoldan uygulandığında, serumdaki en yüksek aktif klindamisin konsantrasyonlarına erişkinlerde 3 saat, çocuklarda 1 saat içinde ulaşılır. Parenteral yoldan klindamisin fosfat uygulanmasından sonra aktif klindamisinin serumda ulaştığı en yüksek konsantrasyonlar ve bir sonraki dozun uygulanmasından hemen önceki konsantrasyonları aşağıdaki tablo 1 ’de verilmiştir.

Tablo 1:
Klindamisin fosfat uygulamasından sonra serumdaki aktif klindamisinin

konsan trasyonlan

Dozaj
Fn
yüksek serum Doz aralığı sonundaki

konsantrasyonu (Cmakı)
serum konsantrasyonu

mikrogram/ml mikrogram/ml

Sağlıklı erişkinler (kararlı duruma ulaşıldıktan sonra)

2.0

1.1

1.7

Her 6 saatte bir intravenöz yoldan 10.9

30 dakikada 600 mg

Her 8 saatte bir intravenöz yoldan 10,8

30 dakikada 600 mg

Her 8 saatte bir intravenöz yoldan 14,1

30 dakikada 900 mg

Her 12 saatte bir intramüsküler 9

yoldan 600 mg1

Çocuklar (ilk doz) *

Bir saatte intravenöz yoldan 5-7 10

mg/kg

İntramüsküler yoldan 5-7 mg/kg 8

İntramüsküler yoldan 3-5 mg/kg 4

Klindamisin fosfatın erişkinlere her 8-12 saatte bir, çocuklara her 6-8 saatte bir uygulanması ya da sürekli intravenöz infuzyon şeklinde kullanılmasıyla serum klindamisin düzeylerinin çok sayıda mikroorganizmanın in vitro en düşük inhibisyon konsantrasyonlarının üzerinde kalması sağlanır. Üçüncü dozdan sonra sabit serum düzeylerine ulaşılır.

Beyin zarı enflamasyonunun bulunduğu durumlarda bile klindamisin beyin-omurilik sıvısına belirgin bir geçiş göstermez. Yaşlı ve genç erişkin gönüllülerde yapılan farmakokinetik araştırmalar, klindamisin fosfat intravenöz yoldan uygulandığında, klindamisinin farmakokinetik özelliklerinin (klerens, atılım yanlanma süresi, dağılım hacmi ve eğri altı alanı) yaşa bağlı olarak değişmediğini göstermiştir.

Klindamisin vücut sıvılannda ve kemik dahil dokularda dağılır, serebrospinal sıvıya etkin konsantrasyonda ulaşamaz. Plasentadan fötal dolaşıma geçer ve laktasyonda süte geçer. Safrada yüksek konsantrasyonda bulunur.

B iyotta n sforma s yo n:

Klindamisin, tahminen karaciğerde, aktif N-demetil ve sülfoksit metabolitlerine ve bazı inaktif metabolitleri ne metabolize olur.

Eliminasyon:

Alınan dozun yaklaşık %10’u idrar, %4’ü feçesle aktif ilaç ya da aktif metabolitler şeklinde, kalanı ise inaktif metabolitler şeklinde atılır. Böbrek işlevleri azalmış hastalarda klindamisinin serumdaki yanlanma süresi hafifçe uzar.

Klindamisin lökosit ve makrofajlarda birikir. Dolaşımda klindamisinin %90’ından fazlası plazmaya bağlanır. Atılım yavaştır ve birkaç gün sürer.

Biyolojik olarak inaktif olan klindamisin fosfat serumdan hızla kaybolur; yarılanma süresi ortalama 6 dakikadır. Aktif klindamisinin serumdaki yarılanma süresiyse erişkinlerde yaklaşık 3 saat, çocuklarda 2.5 saattir.

Böbrek ya da karaciğer işlevleri belirgin olarak azalmış hastalarda klindamisinin atılım yanlanma süresi hafifçe uzar. Hafif ya da orta derecedeki böbrek ya da karaciğer hastalığı olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Yaşlı ve genç erişkin gönüllülerde yapılan farmakokinetik araştırmalar, klindamisin fosfat intravenöz yoldan uygulandığında, klindamisinin farmakokinetik özelliklerinin (klerens, atılım yarılanma süresi, dağılım hacmi ve eğri altı alanı) yaşa bağlı olarak değişmediğini göstermiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Klindamisinin serum konsantrasyonu, dozla doğru orantılı olarak yükselir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı ve genç erişkin gönüllülerde yapılan farmakokinetik araştırmalar, klindamisin fosfat intravenöz yoldan uygulandığında, klindamisinin farmakokinetik özelliklerinin (klerens, atılım yarılanma süresi, dağılım hacmi ve eğri altı alanı) yaşa bağlı olarak değişmediğini göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite

Klindamisin’in karsinojenik potansiyelinin değerlendirildiği uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Mutajenite

Bir sıçan mikro çekirdek testi ve bir Ames Salmonella reversiyon testinin dahil olduğu genotoksisite testleri yapılmıştır. Her iki test de negatif sonuç vermiştir.

Üreme toksisitesi ,

Sıçanlarda, günde 300 mg/kg’a kadar çıkan dozlarda (insanlar için önerilen mg/m" esaslı en yüksek dozun yaklaşık 1,1 katı) yapılan fertilite çalışmalarında, üreme üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir.

6. FARM ASÖTİK ÖZELLİKLER