5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri

ATC Kodu : B01AC/04.

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel , trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak için CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti, adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Y12 reseptörüne bağlanmasını selektif olarak inhibe eder ve takiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu da trcmbosit agregasyonunu inhibe eder.

i! re

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit siklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indijklenen trombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonunun amplifı blokajıyla da inhibisyona uğrar.

asyon

kalan

yeterli

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfık olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona marm CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda trombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP-uyarındı trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde, günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kınama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Klopidogrelin güvenliliği ve etkinliği, 88.000’den fazla hastanın dahil edildiği 5 çjtft-kör çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması, klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerle birlikte uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (Ml), yeni geçirilmiş iskemik

inme

veya yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (<35 gün)j yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı (PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75 mg/gün klopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl arasında izlenmiştir. Miyokard enfarktüslü hastaları kapsayan alt-grupta yer alan hasiaların çoğu akut miyokard enfarktüsünü takip eden ilk beş günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım n

miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölüm) insidansını anlamlı cjüzeyde düşürmüştür. Tedavi amaçlanan hasta grubu analizinde (ITT analizi), klopidogrel grubunda 939 olay, ASA grubunda ise 1020 olay gözlenmiştir (rölatif risk azalması (RRA) % 8.7 [%95 Güven Aralığı: 0.2-16.4]; p = 0.045); bu, 2 yıl boyunca tedavi edilen her 1000 hastada, 10 hastanın daha [Güven aralığı: 0-20] yeni bir iskemik olaydan korunmasına karşılık gelmektedir. İkincil sonlanım noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (% 5.8) ile ASA (% 6.0) arasında bir fark göstermemiştir.

aktaları

Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir aılt-grup analizinde, en yüksek yarar oranı (p = 0.003’de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmak üzere) çalışmaya PAH nedeniyle (RRA = %23.7; Güven Aralığı: 8.9 ile 36.2 arasında) alınan hastalarda (özellikle miyokard enfarktüsü öyküsü de bulunan hastalar) gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda bu oran daha düşüktür (ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklı değil) (RRA = %7.3; Güven Aralığı : -5.7 ile 18.7 arasında). Yalnızca yeni geçirilmiş miyokard enfarktüsü nedeniyle çalışmaya alınan hastalarda, klopidogrel rakamsal olarak daha aşağıda bulunmuş ama ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklılık göstermemiştir (RRA = -%4.0; Güven Aralığı: -22.5 ile 11.7 arasında). Ayrıcaj yaşla yapılan bir alt-grup analizi, klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığı yararın, <75 yaş hastalardakine göre daha az olduğunu göstermiştir.

CAPRIE çalışması, tek tek alt-grupların etkililiğini değerlendirmek güçlendirilmediğinden, niteliksel durumlar açısından rölatif risk azalmasında b bulunup bulunmadığı açık değildir.

üzere

fark

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız mfj’okard enfarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptom atjağınm başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Çalışmaya alman hastalarda ya yeni iskemiyle uyumlu EKG değişiklikleri bulunması ya da kardiyak enzimlerinin veya troponin I ya da T düzeylerinin üst sınırın en az iki katma çıkmış olması şartları aranmıştır. Hastalar, her iki gruba da kombinasyon halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg’lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozda) ya da plasebo gaıbuna randomize edilmiş ve bir yıl süreyle tedavi altında tutulmuştur. Klopidogrel + ASA uygulanan 823 hastaya eşzamanlı olarak GBEb/IIIa reseptör antagonist tedavisi uygulanmıştır. Hastalann % 90ından fazlasına heparinler uygulanmış ve klopidogrel ile plasebo arasındaki rölatif kanamaj oranı eşzamanlı olarak uygulanan heparin tedavisinden anlamlı ölçüde etkilenmemiştir.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (Ml) veya inme ] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3) , plasebo alan grupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta %20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı % İ 0-28; p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde % 17, stentli veya stentsiz perkütan koroner girişimi ile % 29 ve koroner bypass graft cerrahisi (CABG) durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovasküler olaylar (primer sonlanım noktası) 0-1, 13, 3-6, 6-9 ve 9-12 aylık çalış ma periyodları için sırasıyla % 22 (Güven Aralığı %8.6, 33.4) , % 32 (Güven Aralığı % 12.8, 46.4) , % 4 (Güven Aralığı %

26.9, 26.7), % 6 (Güven Aralığı % -33.5, 34.3) ve % 14 (Güven Aralığı % -31.6, 44.2) rölatif risk azalması ile önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilen yarar artmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir. (Bkz. Bakjnız 4.4 Kullanım için Özel Uyarılar ve Özel Önlemler.)

Ayrıca CURE çalışmasında klopidogrelin kullanımı trombolitik tedavi (Rölatif Risk Azalması: %43.3, Güven Aralığı %24.3, %57.5) ve GPIIb/IIIa inhibitör (Rölatif Risk Azalması: % 18.2, Güven Aralığı %6.5, %28.3) ihtiyacını düşürmüştür. Ko-primer sı nlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise 1187 (% 18.8) otanında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14’lük rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6 -%21, p=0.0005). Bu yarar MI olay insidansının istatistiksel olarak anlamlı derecede azalması ile de gözlenmiştir [klopjidogrel tedavisi alan grupta 287 (% 4.6), plasebo alan grupta ise 363 (% 5.8) oranında]. Unstabil angina için hospitalizasyon oranında ise herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Farklı özelliklere (öm. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk dü

eyleri,

diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sdnuçlar, primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrel ile gözlenen yararlar, diğer akut ya da uzun süreli kardiyovasküler tedavilerden (heparin/DMAH, GPIIb/IIIa antagonistleri, lipid düşürücü ilaçlar, beta blokerler ve ACE-inhibitörleri) bağımsızda-. Klopidogrelin etjı ASA dozundan (75-325 mg günde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkinliği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışjnaları] değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat

içinde

başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3 941 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASÂ (150 325 mg’lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitik ajan ve gerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg’lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozunda, n=1752) veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır. Hastalar 30 gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlamın noktası, taburcu edilmeden önce çekilen anjiyogramda enfarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiografi öncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografı geçir ueyen hastalarda, primer sonlanım noktası ölüm veya 8. Gün’e kadar tekrarlayan Ml veya hastaneden taburcu olmadır. Çalışmaya dahil edilen hastaların %19.7’si kadın olup, yaşı >65 olan hastaların oranı %29.2’dir. Hastaların toplam %99.7’siııe fıbrinolitikler (fibrin spesifik: %68.7, fibrin spesifik olmayan: %31.1), %89.5’ine heparin, %78.7’sine beta blokeler, %54.7’sine ACE inhibitörleri ve %63’üne statinler uygulanmıştır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15’i ve plasebo grubundaki hastaların %21.7’si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6.7 oranında bir mutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: %95 0.53,

0.76; p<0.001). Bu yarar, hastaların yaşı ve cinsiyeti, enfarktüsün yeri ve uygülanan fibrinolitik veya heparinin tipi de dahil olmak üzere, önceden belirlenmiş bütt n alt-gruplarda istikrarlıdır.

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST

depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını 24 saat içinde başvuran 45 852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün sürey hastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA ile kombine klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891) uygulanmış primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan ; enfarktüs oluşumu, stok veya ölümdür. Hastaların %27.8’i kadın olup, yaşı >65 olan hastaların oranı %58.4’tür (%26 >70 yaş). Fibrinolitik uygulanan hastaların oranı %5jl.5’tir.

takiben e veya olarak, ır. Kölemden

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p=0.029) oranında azaltmıştır. Yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya ölüm kombinasyonunun rölatif riskini ise %9 oranında (p=0.002) azaltmıştır. Bu yarar, yaş, cinsiyet, fibrinolitiklerle kombine veya kombine edilmeden uygulamada istikrarlıdır ve 24 saat gibi erken bir dönemde gözlenmiştir.

Atriyal fibrilasvon:

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fıbrilasyon hastaları dahil edilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına vitjımin K antagonisti (VKA) tedavisi (örneğin vvarfarin) adayı olan hastaları dahil etmiştir. ACTIVE-A çalışmasına ise, için VKA tedavisinin mümkün olmadığı veya bu tedaviyi almak istemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, klopidogrel+ASA tedavisine kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE-A çalışmasında (N=7554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo+ASA (N=3 782) karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yıl süreyle tedavi edilmiştir.

ACTIVE programında randomize edilen hastalar, belgelenmiş atriyal fıbrilasyonu bilunan (sürekli =permanent AF veya son 6 ay içinde en az 2 AF atağı geçiren intermitant AF

hastaları) ve şu risk faktörlerinden en az birisine sahip olan hastalardır: >75 yaş veya yaş arasında ve ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus’u veya daha önce geç

55-74

irilmiş

belgelenmiş miyokard enfarktüsü veya belgelenmiş koroner arter hastalığı olan hastalar; sistemik hipertansiyon tedavisi gören hastalar; daha önce inme, geçici istemik atak veya MSS kaynaklı olmayan sistemik emboli geçiren hastalar; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu<%45 olan sol ventrikül disfonksiyonlu hastalar; veya belgelenmiş periferik damar hastalığı bulunan hastalar. Ortalama CHADS2 skoru 2,0’dır (aralık 0-6).

ACTIVE-A çalışmasına dahil edilen hastaların yüzde yetmiş üçünü (%73), i hekim değerlendirmeleri, INR (uluslararası normallenmiş oran) takibine uyum sağlayamama,

düşme veya kafa travmasına predispozisyon veya özel kanama riski nedeniyle tedavisi alamayan hastalar oluşturmaktadır; hastaların %26’ sı için ise hekimin hastanın VKA tedavisini almak istememesine dayanmaktadır.

VKA

kararı,

Hasta popülasyonunun %41,8’ini kadınlar oluşturmaktadır. Ortalama yaş 7 yaşındaki hastaların oranı %41,6’dır. Antiaritmik ilaç alan hastaların oranı ’ bloker kullananların oranı %52,1, ACE inhibitörü kullananların oranı % kullananlarınki ise %25,4’tür.

Primer sonlanım noktasına (inme, MI, MSS dışı sistemik embolizm veya vaski.ler ölümün ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre) ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel+ASÂ ile tedavi edilen grupta 832 (%22,1), plasebo+ASA ile tedavi edilen grupta 924 (%24,4) olmuştur (rölatif risk azalması %l 1,1’dir; %95 GA: %2,4 - %19,1; p=0,013)

olup, >75 23,0, beta-54,6, statin

Klopidogrel+ASA ile tedavi edilen grupta majör vasküler olay riskindeki azalın ı, öncelikle inme insidansındaki önemli düşüşe bağlıdır. İnme, klopidogrel +ASA alar hastaların 296’sında (%7,8), plasebo+ASA alan hastaların 408’inde (% 10,8) ortaya çıkın ştir (rölatif risk azalması %28,4; %95 GA: % 16,8 - %38,3; p=0,0000l).

Pediyatrik popülasyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur. Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oıal dozdan sonra yaklaşık 2.2-2.5 ng/ml’dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra o taya çıkar. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en tu % 50’dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif), in vitro ortamdaki insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla % 98 ve % 94). Bu ballanma, in vitro ortamdaki geniş bir konsantrasyon aralığında (100 mg/l konsantrasyona kadar) doyurulabilir değildir.

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur. In vitro ve in vivo, klopidogrel iki ana metabolik yola göre metabolize olur: biri esterazlar aracılığı ile olur ve inaktif karboksilik asit türevine hidroliz ile sonuçlanır (karboksilik asit türevi sirkiile metabolitlerin %85’ini temsil eder) ve diğeri multipl sitokrom P450 aracılığı ile olur. Klopidogrel ilk önce ara metabolit 2-okso klopidogıele metabolize olur. Takiben 2-okso klcpidogrelin

metabolizması ile klopidogrelin tiyol türevi olan aktif metabolit oluşur, in metabolik yol CYP3A4, CYP2C19, CYP I A2 ve CYP2B6 aracılığı ile olur. İn viti izole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşi’nus’üz olarak trombosit resif bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazm edilememiştir.

vitro, bu o ortamda p türleri ne ıda izole

Aktif metabolitin Cmax değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek dc klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır

z 300 mg

ir aralıkta >oral tek

Eliminasyon:

İnsanlarda, l4C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saatlik b yaklaşık % 50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atılır. 75 m dozdan sonra, klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana eliminasyon yarı ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

metabolitin

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etk trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine £ gösterir.

oluşumu ile leri, ex vivo öre farklılık

CYP2C19*! gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekat CYP2C19*2 ve CYP2CI9*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 ve gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) ve Asya (%99) ırklaıınl fonksiyonlu gen çitlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

iil ederken, YP2C19*3 alci azalmış

sıklığı daha bir hastada bolize edici ıda %4 ve

zayıf) 10’ar ı 75 mg/gün çin toplam 5 it cevaplar if metabolit büyük fark i kapsamlı sonra, zayıf idlerdeki % 37 TAI (24 24 (24 saat) aldıklarında, Ayrıca, TAI metabolize dicilerinkine uygun doz

Azalmış veya olmayan metabolizma ile ilişkili diğer gen çiftlerinin görülme azdır ve bunlar CYP2C19*4, *5, *6, *7 ve *8’dır. Zayıf metabolize edici yukarıda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır. Zayıf CYP2C19 met; genotipleri için yayınlanan sıklıklar yaklaşık KafkasyalIlarda %2, Siyahi; Çinlilerde %14’tür. Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti için testler mevcuttu! Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardında dozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombos değerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, ak maruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımındat gözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziye metabolize edicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden metabolize edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize ec 39 TAI (24 saat) , %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki % saat) , %60 TAI (5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalama TAI (5 mcM ADP) °/ ve %37 (5. gün) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150 mg rejimini aktif metabolit maruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur. %32 (24 saat) ve %6I (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayi’ edicilerinden yüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19 metabolize e benzer bulunmuştur. Klinik çalışma sonuçlarında, bu hasta popülasyonıı içiı|ı rejimi saptanmamıştır.

Yukarıdaki sonuçlarla tutarlı olarak, kararlı durumda klopidogrel tedavisi alan 6 çalışmayı kapsayan bir meta-analizde, kapsamlı metabolize edicilere metabolit maruziyetinin orta metabolize ediciler için %28 ve zayıf metabolize %72 azaldığı, TAI (5 mcM ADPfnıın sırasıyla %5.9 TAI ve %21.9 TAI azaldığı gösterilmiştir.

135 deneklik lyasla, aktif ediciler için lık farklarla

Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar ii prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarla değerlendirilmemiştir. Bunu klopidogrelle tedavi edilen ve genotip sonuçları olan hastalarda bu etkiyi de için yapılmış retrospektif analizler vardır: Yayınlanmış kohort çalışmalrm

erine etkisi, nla birlikte, ilendirmek n yanı sıra.

CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TİMİ 28 (n=227), TRITON-(n=1477) ve ACTIVE A (n=601).

TRİTON -TİMİ 38’de ve kolıort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte), metabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm, nd enfraktiisü ve inme) veya stent trombozu görülmüştür.

Giusti),

:apsamlı

iyokard

CHARISMA’da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir. CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Treıık), metabolize edicileri durujnu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklükte değildir.

Karaciğer yetmezliği: Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP indiiklenmiş trombosit agregasyonunu» inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur. Kanama süresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen trnnbosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (%25) olmakla birlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerde gözlenenle aynıdır.

metabolitinin aşağıdaki özel popiilasyonlarm farmalco

Özel popülasyonlar Klopidogrel aktif bilinmemektedir.

cinetiği

Cinsiyet: Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indii trombosit agıegasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama uzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay risk hastalarda klopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidans advers klinik olaylar ve anormal klinik laboratuar parametreleri erkeklerde ve kac benzer bulunmuştur.

lenıniş süresi i olan diğer mİ arda

Yaşlılar: Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı (>75 yaş) gönüllülerde, trc agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasın yoktur.

mbosit

Etnik: Orta ve zayıf CYP2CI9 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çif pıevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (Bkz. Farmakogenetik bölümü) genotiplemesinin klinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyon sınırlı veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz ol m 75 mg/gün ’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdeki metabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopicogrel alan insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede lolere edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 nııg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik doz olan 75 mg/gün ’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi in vivo ve in vitro çalışmayla, genotoksik etkileri bakımındaıj test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlara verildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur. Radyoaktif madde işaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ya da metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya da dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.