5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-demans ilaçları ATC kodu: N06DX01

Özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamaterjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun, nörodejeneratif demanslarda semptomların ortaya çıkması vehastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan sayıda kanıt mevcuttur.

Memantin; voltaj bağımlı, orta afıniteli ve kompetitif olmayan bir N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir. Patolojik olarak yükselmiş, nöron işlev kaybına yol açabilen, glutamattonik seviyelerinin etkilerini modüle eder.

Klinik çalışmalar: Orta ile şiddetli Alzheimer hastalığı (mini mental durum incelemesi (MMSE) başlangıçtaki toplam skor 3-14) olan hasta popülasyonlarında asıl monoterapi çalışmaları, ayaktatedavi gören toplam 252 hasta üzerinde yapılmıştır. Çalışma, 6. ayda plaseboya kıyaslamemantin tedavisinin olumlu etkilerini ortaya koymuştur: (gözlenen vakaların analizindeklinisyenin görüşmeye dayalı değişim izlenimi (CIBIC-plus): p= 0,025; Alzheimer hastalığıortak çalışma - gündelik yaşam etkinlikleri (ADCS-ADL sev): p=0,003; Şiddetli bozuklukbataryası (SIB): p=0,002)

Hafif ile orta dereceli Alzheimer hastalığının (MMSE başlangıçtaki toplam skoru 10-22) tedavisinde memantinin asıl monoterapi çalışmaları toplam 403 hasta üzerinde yapılmıştır.Birincil bitiş noktasındaki sonuçlarda memantin ile tedavi edilen hasta grubu plaseboya göreistatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir: 24. haftadaki (LOCF: son gözlemin ileriyetaşınması), Alzheimer hastalığının değerlendirme skalası (ADAS-cog) (p=0,003) ve CIBIC-plus(p=0,004). Hafif ile orta şiddetli Alzheimer hastalığındaki diğer bir monoterapi çalışmasındatoplam 470 hasta (MMSE ana çizgideki toplam skor 11-23) randomize seçilmiştir. 24. haftadakibirincil etkinlik bitiş noktasında, istatistiksel olarak anlam taşıyan bir değere ulaşılmamıştır.

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı olan (MMSE toplam skor <20) hastalarda yapılan, faz III, plasebo kontrollü, 6 aylık altı çalışmanın (monoterapi çalışmaları ve asetilkolinesterazinhibitörlerinin kararlı dozları ile hastalarda yapılan çalışmalar da dahil olmak üzere) meta-analizi; kavramsal, global ve fonksiyonel alanlar için memantin tedavi desteğinin istatikselaçıdan önemli etkisi olduğunu gösterir. Hastalarda her üç alanda da eşzamanlı kötüleşmegörüldüğünde, plasebo uygulanan hastalarda memantin uygulanan hastalara oranla yaklaşık ikikatma yakın (% 21 -% 11, p<0,0001) bir kötüleşme olduğunu gösteren sonuçlar, kötüleşmeninönlenmesinde memantinin istatistiksel açıdan anlamlı bir etkisi olduğunu ortaya koymaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Memantin yaklaşık %100’lük mutlak biyoyararlanıma sahiptir. t_maks değeri 3-8 saattir. Memantin emilimi gıda alımından etkilenmez.

Dağılım:

Günlük olarak alınan 20 mg dozlar, 70-150 ng/ml (0.5-1 pmol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren sabit durum plazma konsantrasyonları ile sonlanmıştır. 5-30 mg’lık günlükdozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oranı 0.52 olarak hesaplanmıştır.Dağılım hacmi yaklaşık 10 1/kg’dır. Memantinin %45”i plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasvon:

İnsanlarda dolaşımdaki memantinle ilişkili maddelerin %80’i ana bileşik biçimindedir. İnsanlardaki ana metabolitler N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantin izomerikkarışımı ve l-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır.

Bu metabolitlerin hiçbirinin NMDA- antagonist aktivitesi yoktur. Sitokrom P450 enzimlerinin katalizlediği metabolizma in vitro olarak tespit edilmemiştir.

Oral yoldan alınan ¹⁴C-memantin ile yapılan bir çalışmada, dozun ortalama %84’ü 20 gün içinde geri kazanılmakla birlikte, %99’dan fazlası renal yoldan atılmıştır.

Eliminasvon:

Memantin terminal yarı ömrü (tı/2) 60-100 saattir. Monoeksponansiyel biçimde elimine olur. Normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde, toplam klerens (Kl_tot) 170 ml/dak/1.73 m ’dirve toplam renal kİ erensin bir kısmı tübüler sekresyon ile sağlanır.

Renal klerens, muhtemelen katyon nakil proteinleri vasıtasıyla, tübüler reabsorbsiyonu da içerir. Memantinin renal eliminasyon hızı alkali idrar koşullarında 7-9 faktör azaltılabilir (Bkz. 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri). İdrar alkalizasyonu, diyetteki köklü değişim (örneğinetoburluktan vejetaryen diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktardaalınması sonucu oluşabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 mg’lık dozlarda doğrusal farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:

Günlük 20 mg memantin dozunda, beyin omurilik sıvısı (BOS) seviyeleri memantinin frontal kortekste 0.5 pmol olan k, değerini (k;= inhibisyon sabiti) karşılamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda yapılan kısa dönem çalışmalarda, memantin benzeri diğer NMDA-antagonistleri, sadece çok yüksek düzeyde serum konsantrasyonlarına neden olan dozlardan sonra, nöronalvakuolizasyon ve nekroz (Olney lezyonları) oluşturmuştur. Ataksi ve diğer preklinik işaretler,vakuolizasyon ve nekrozdan önce görülmektedir. Kemirgen ve kemirgen olmayan deneyhayvanlarında uzun süreli yapılan çalışmalarda bu etkiler görülmediğinden, bu bulguların klinikbağlantısı bilinmemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında kemirgenlerde ve köpeklerde, oküler değişiklikler gözlemlenmiştir, fakat bu durum maymunlarda görülmemiştir. Memantin ile yapılan klinikçalışmalarda, özgün oftalmoskopik incelemeler, herhangi bir oküler değişikliği ortayakoymamıştır.

Lizozomlarda memantin birikimine ilişkin pulmoner makrofajl ardaki fosfolipidoz, kemirgenlerde gözlemlenmiştir. Bu etki, katyonik amfıfılik özellikteki diğer ilaçlarla dagörülmektedir. Bu birikme ile akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında bir ilişki olmasıolasıdır. Etki, kemirgenlerde, sadece yüksek dozlarda görülmektedir. Bu bulguların klinikbağlantısı bilinmemektedir.

Memantin ile yapılan standart deneyler sonucu, genotoksisite gözlenmemiştir. Fareler ve sıçanlarda, ömür boyu yapılan çalışmalarda, hiçbir karsinojenite bulgusuna rastlanmamıştır.Memantin, matemal toksik dozlarda dahi, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemişve üretkenliğe ilişkin hiçbir advers etki saptanmamıştır.

Sıçanlarda, insanlara uygulanan düzeydeki dozlara eşdeğer veya biraz yüksek oranlarda yapılan uygulamalarda, fetal büyümenin azaldığı görülmüştür.