5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antidotlar ATC kodu: V03AB04

Pralidoksim, organofosforlu pestisitler (sinirsel iletimin düzenlenmesinde görev alan enzimleri fosforilasyonla etkisizleştirerek nörovejetatif sistem üzerine dolaylı yoldan etki eden zehirler) ile meydana gelen zehirlenmelere karşı kullanılan bir antidottur Organofosforlu bileşikler, kolinesteraz aktivitesini inhibe ederler. Bu inhibisyona bağlı olarak sinir-kas kavşağında ciddi hasar, kaslarda paralizi gelişir ve sinir-kas kavşağında asetilkolin birikimine bağlı nedenlerle ölüm gerçekleşebilir.

Pralidoksim’in esas aktivitesi, organofosforlu pestisitler veya bileşikleri ile fosforilizasyonla inaktive olmuş kolinesterazın (özellikle merkezi sinir sistemi dışında) reaktivasyonudur. Ortaya çıkan kas felcine karşı kullanılan bir kuarterner amonyum oksim bileşiği olan pralidoksim, alkil-fosfor kolinesteraz’ın alkil-fosfat grubuna tutunur ve bu grubu asetil-kolinesterazdan ayırarak yeniden oluşumu sağlar. Nükleofilik bir bileşik olan pralidoksim’in kuaterner nitrojeni, kolinesterazın aktif merkezindeki eksi yüklü kısım ile etkileşime girer. Bu durum pralidoksim’in, organofosforlu pestisitin fosfor gurubu ile bağlanmasına olanak verir ve organofosforlu pestisit ile kolinesteraz arasındaki bağın kopması sağlanır. Kolinesteraz enzimi serbest kalır. Böylece birikmiş asetilkolin yıkılabilir ve sinir-kas kavşağı normal işlevine devam edebilir. Ayrıca pralidoksim, fosforile kolinesterazın reaktive edilemez forma dönüşümünü (enzim eskimesi -aging-) yavaşlatır ve belli organofosforları doğrudan kimyasal reaksiyon ile detoksifiye eder. Solunum sistemi kaslarındaki paralizinin düzelmesi ile en kritik etkisini gösterir. Ancak pralidoksim merkezi sinir sisteminde daha az etkili olduğu için solunum merkezi depresyonuna karşı etkisiz kaldığı veya muskarinik etkileri önleyemediğinden, birikmiş asetilkolin’e bağlı etkilerin bloke edilmesi için eşzamanlı atropin kullanımı her zaman gereklidir. Pralidoksim muskarinik semptomların (salivasyon, bronkospazm, kan basıncının düşürülmesi; kas seyirmeleri, kramplar, güçsüzlük, taşikardi, yüzdeki solgunluk v.s.) geçmesine neden olmakla beraber bu etkisi önemsizdir ve bu amaçla atropin’in kullanılması yeterlidir.

Pralidoksim tedavisi sırasında solunum yollarının açık tutulması ve yapay solunum gibi solunumu destekleyici önlemlerin de birlikte uygulanması gerekir.

Pralidoksim, Myastenia gravis tedavisinde kullanılan neostigmin, piridostigmin ve ambenonyum gibi antikolinesteraz ilaçlarla olan zehirlenmelere karşı da kullanılır. Ayrıca organofosfatlarla çalışan işçilerde profilaktik olarak da kullanılmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: Pralidoksim, oral ve parenteral (intravenöz ve intramüsküler) yoldan uygulanır.
Oral yoldan verildiğinde gastrointestinal kanaldan absorbsiyonu düzensizdir. Terapötik plazma konsantrasyonu yaklaşık 4 mg/l düzeyindedir. Oral uygulamada plazma doruk konsantrasyonuna 2-3 saat sonra ulaşır. Ancak günümüzde tablet formu üretilmemektedir.
Zaten pralidoksim’in midede çok düşük oranda emilmesi intravenöz veya intramüsküler bir tedaviyi zorunlu kılmaktadır. Plazma doruk konsantrasyonlarına intramüsküler yoldan verildiğinde 10-20 dakikada, intravenöz yoldan verildiğinde 5-15 dakikada ulaşır.

Dağılım: Pralidoksim vücutta ekstraselüler sıvının tamamına dağılır ve plazma

proteinlerine bağlanmaz. Kan-beyin engelini aşıp aşmadığı ve anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Merkezi sinir sistemi düzeyinde yayılımı zayıftır (etki, nöromüsküler kavşak enzimlerinin rejenerasyonu ile sınırlıdır).

Biyotransformasyon: Pralidoksim karaciğerde metabolize edilir; yarılanma ömrü 0,8 - 2,7 saattir. Bu hızlı atılım, zehir absorbsiyonunun sürekli olduğu durumlarda pralidoksim’in tekrarlanarak verilmesini gerektirir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geçerli değildir.