5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler-yağ asidi türevleri. ATC kodu: N03A G01.

Valproik asit bir antikonvülzandır.

Valproik asidin en olası etki şekli gama amino bütirik asit (GABA) sentezi veya metabolizması üzerine etkiyerek GABA’nın inhibitör etkisinin güçlendirilmesidir.

Glutamik asit dekarboksilazın aktivasyonu ve GABA transaminazın inhibisyonu, sinaptozomlarda ve intersinaptik aralıkta GABA konsantrasyonunda güçlü bir artış ile sonuçlanır. İnhibitör bir nörotransmitter olarak GABA, pre- ve post-sinaptik deşarjları engeller ve böylece konvülsif aktivitenin yayılmasını önler. Valproatın psikotropik etkisi daha iyi bir vizomotor koordinasyon ve artmış konsantrasyon güçü ile sonuçlanır.

Manik-depresif bozukluğu (bipolar bozukluk) olan hastalardaki akut manik episodların tedavisinde valproik asidin iyi etkinliği ve hızlı etkisi çok sayıda plasebo kontrollü klinik çalışmada gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Absorpsiyon:

Enterik kaplı oluşundan dolayı, kapsüller aktif maddeyi sadece emilime uğradığı ince barsakta salıverirler. Mutlak biyoyararlanımı hemen hemen %100’dür. Doruk plazma konsantrasyonlarına uygulamadan sonra 2-3 saat içinde ulaşılır. Emilen madde miktarı yiyecek alımından etkilenmez. Kararlı plazma düzeylerine, dozaj aralığına bağlı olarak 2-4 gün sonra ulaşılır. Epilepsili hastalarda, etkili terapötik plazma seviyeleri 40 ila 100 mg/l (278 -694 ^mol/l), bipolar bozukluğu veya migreni olan bazı hastalarda 50-125 mg/L (300¬ 750 ^mol/l) arasındadır. Plazma seviyeleri bireyde ve bireyler arasında yüksek değişkenlik göstermiştir.

Dağılım:

Valproat yaklaşık %80 - 95 oranında serum proteinlerine bağlanır. 100 mg/l üzerindeki plazma düzeylerinde serbest fraksiyon artar. Valproat genellikle kan yoluyla dağılır.
Serebrospinal sıvıdaki valproat konsantrasyonu plazmadaki serbest valproat konsantrasyonlarıyla ilişkilidir. Valproat plasentaya geçer ve anne sütünde de bulunur (total serum konsantrasyonunun %1-10’u).

Metabolizma:

Valproat karaciğerde başlıca glukuronidasyonla metabolize olur. Valproat sitokrom P450 enzim sistemini inhibe eder.

Atılım:

Valproat başlıca böbreklerden glukuronidat şeklinde atılır. Eliminasyon yarı ömrü 10-15 saattir ve çocuklarda belirgin olarak daha kısadır (6-10 saat).

Özel hasta grupları:

Böbrek bozukluğu olan hastalar: Protein bağlama bölgelerinin azalmasına bağlı olarak oluşan serbest ilaç konsantrasyonundaki bir artış, böbrek bozukluğu olan hastalarda valproat farmakokinetiğini değiştirebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Valproat ile yapılan kronik toksisite çalışmaları sıçanlarda ve köpeklerde testiküler atrofi ve azalmış spermatogeneze neden olduğunu göstermiştir. Genotoksisite çalışmaları mutajenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir. Karsinojenik potansiyel ile ilgili yapılan çalışmalar erkek sıçanlarda subkutanöz fibrosarkoma insidansının arttığını göstermiştir. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir. Hayvanlarda valproatın teratojenik olduğu açıkça gösterilmiştir.