5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik antiviraller ATC kodu: J05AB04 Etki Mekanizması:

Ribavirin bazı RNA ve DNA virüslerine karşı in vitro aktivite gösteren sentetik bir nükleozid analoğudur. Ribavirinin interferon alfa veya peginterferon alfa-2a ile birlikte kombine olarak HCV’ye karşı gösterdiği etkinin mekanizması bilinmemektedir.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

COPEGUS’un peginterferon alfa-2a ile kombinasyonu

Kronik Hepatit C

Naif Hastalarda Çalışma Sonuçları

COPEGUS ve peginterferon alfa-2a’nın etkinlik ve güvenliliği toplam 2405 hastayı kapsayan iki pivotal çalışmayla (NV15801 + NV15942) kanıtlanmıştır. Çalışma popülasyonu saptanabilir serum HCV RNA seviyeleri, yükselmiş ALT ve kronik hepatit C enfeksiyonuna bağlı karaciğer biyopsisi ile kanıtlanmış kronik hepatit C’li (KHC) daha önceden interferon tedavisi görmemiş (interferon-naiv) hastalardan oluşmaktadır.

Çalışma NV15801’de (1121 hasta tedavi edilmiştir) 48 haftalık peginterferon alfa-2a (haftada bir kez 180 mikrogram) tedavisi ve COPEGUS (günlük 1000/1200 mg) ile peginterferon alfa-2a monoterapisi veya interferon alfa-2b ile ribavirin kombinasyon tedavilerinden biri ile karşılaştırılmıştır. Peginterferon alfa-2a ile COPEGUS kombinasyonu, interferon alfa-2b ile ribavirin kombinasyonu veya peginterferon alfa-2a monoterapisinden daha etkili olmuştur (bkz. Tablo 6).

Çalışma NV15942’de (1284 hasta tedavi edilmiştir) iki tedavi süresi (24 hafta ile 48 hafta) ve iki COPEGUS dozu (800 mg ile 1000/1200 mg) karşılaştırılmıştır.

Genotip 1 ile enfekte hastalarda, 24 haftalık tedavi sonrasına oranla 48 haftalık (p=0.001) tedavi sonrasında ve daha yüksek COPEGUS dozları ile (p=0.005) kalıcı viral yanıt daha yüksek olmuştur. Bununla birlikte genotip 2/3 ile enfekte hastalarda 48 ve 24 haftalık tedaviler arasında, düşük ve yüksek COPEGUS dozları arasında belirgin istatistiksel bir farklılık olmamıştır (bkz. Tablo 7). Yanıtın biçimi viral yük veya sirozun varlığı/yokluğu ile etkilenmemiştir dolayısıyla tedavi tavsiyeleri bu temel karakteristiklerden bağımsızdır. Viral yanıt, versiyon 2.0 (50 International Ünite/mL’e eşit 100 kopya/mL saptama limitinde) COBAS AMPLICOR™ HCV testi ile saptanamayan HCV RNA seviyeleri demektir ve kalıcı yanıt, tedavi bitiminden yaklaşık 6 ay sonra negatif bir örnek saptanmasıdır.

Tablo 6 Tüm Popülasyonda Viral Yanıt (siroz olmayan ve sirozlu hastaları kapsayan)

*%95 farklılık için güven aralığı (GA) : %3 - %16 p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.003

Tablo 7 COPEGUS ile Pegasys kombinasyon tedavisi sonrasında genotip ve viral yüke bağlı kalıcı

viral yanıt

*COPEGUS 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta vs. COPEGUS 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta: Olasılık oranı (%95 GA) = 1.52 (1.07 - 2.17) p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.020

fCOPEGUS 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta vs. COPEGUS 1000/1200 mg+ peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 24 hafta: Olasılık oranı (%95 GA) = 2.12 (1.30 - 3.46) p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.002

Genotip 1 ve 4 hastalarında tedavi süresininin 24 haftaya kısaltılmasının düşünülmesi ihtimali, NV15942 (bkz. Tablo 8) çalışmasında 4. haftada hızlı virolojik yanıt veren hastalarda gözlenen kalıcı hızlı virolojik yanıta dayanarak incelenmiştir.

Tablo 8 HCV Hastalarında Pegasys’in Ribavirin İle Kombine Kullanımından Sonra 4.Haftada Genotip 1 ve 4 İçin Hızlı Viral Yanıta Bağlı Kalıcı Virolojik Yanıt_

Düşük viral yük = <800,000 IU/mL: yüksek viral yük=>800,000 IU/mL

HVY= 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz) ve 24.haftada HCV RNA saptanamaz

Genotip 2 veya 3 hastalarında tedavi süresinin 16 haftaya indirilmesi olasılığı, NV17317 çalışmasında, 4. haftada hızlı virolojik yanıtı olan hastalarda, sürekli hızlı virolojik yanıt temelinde incelenmiştir (bkz. Tablo 9).

NV17317 çalışmasında, viral genotip 2 veya 3 ile enfekte olmuş hastalarda, tüm hastalara Pegasys 180 mikrogram subkutan/haftada bir ve 800 mg dozda ribavirin verilmiş ve 16 ve 24 haftalık tedavilere randomize edilmişlerdir. 16 haftalık toplam tedavi 24 haftalık tedaviye denk değildir (bkz. Tablo 8). 16 haftalık tedavi (%65), 24 haftalık tedaviye (%76) göre daha düşük kalıcı viral yanıtla sonuçlanmıştır. Fakat 4 haftada HCV RNA negatif olan ve başlangıç noktasında DVY’si olan hastaların geriye dönük bir analizi 16 haftalık tedavide elde edilen kalıcı viral yanıtın 24 haftalık tedavide elde edilene yakın olduğunu göstermiştir (16 haftalık tedavide %89 ve 24 haftalık tedavide %94) (bkz. Tablo 9).

Tablo 9 HCV Hastalarında Ribavirin ile Yapılan Pegasys Kombinasyon Tedavisi sonrasında Genotip 2 ve 3 için 4. Haftada Hızlı Viral Yanıta Dayalı Kalıcı Virolojik Yanıt

Düşük viral yük = başlangıçta < 800,000 IU/mL; Yüksek viral yük = başlangıçta > 800,000 IU/mL, HVY = 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA negatif)

Önceki Kronik Hepatit C tedavisine yanıtsız hastalar

MV17150 çalışmasında, pegile interferon alfa-2b artı ribavirin kombinasyon tedavisine daha önce yanıt vermemiş hastalar 4 farklı tedaviye randomize edildi: 12 hafta peginterferon alfa-2a 360 mikrogram/hafta bunu takip eden ilave 60 hafta 180 mikrogram/hafta; 12 hafta peginterferon alfa-2a 360 mikrogram/hafta bunu takip eden ilave 36 hafta 180 mikrogram/hafta; 72 hafta peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta veya 48 hafta 180 mikrogram/hafta. Bütün hastalar, peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde ribavirin (1000 veya 1200mg/gün) almıştır. Tüm tedavilerin 24 hafta tadavisiz takibi vardır. Tedavinin süresini karşılaştıran, birleştirilmiş bir analizden kalıcı viral yanıtlar veya Pegasys indüksyon dozları tablo 10’da özetlenmiştir.

Tablo 10 Daha önce Peginterferon alfa-2b ile tedaviye yanıtsızlarda kalıcı viral yanıt: Birleştirilmiş tedavi karşılaştırması_

* %95 Güvenlik Aralığı (GA) ve p değeri=0.00061

Kalıcı viral yanıt oranı, 48 hafta tedaviden sonrakine göre 72 hafta tedaviden sonra daha yüksektir.

MV17150 çalışmasında bulunan tedavi süresi ve demografisine göre kalıcı viral yanıt farklılıklar Tablo 11’de gösterilmiştir.

Tablo 11 Peginterferon alfa-2b /ribavirin ile önceki tedaviye yanıtsızlarda Pegasys ve Ribavirin kombinasyon terapisi ile tedavinin ardından kalıcı viral yanıt_

HALT-C çalışmasında, önceki interferon alfa veya pegile interferon alfa monoterapisi veya ribavirin ile kombinasyon tedavisine yanıt vermemiş, kronik hepatit C’si ve ileri evre fibroz veya sirozu olan hastalar, peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta ve günlük COPEGUS 1000/2000 mg ile tedavi edilmiştir. 20 haftalık tedaviden sonra saptanamayan düzeyde HCV RNA görülen hastalar, peginterferon alfa-2a artı COPEGUS ile toplam 48 haftalık tedavisinde bırakılmıştır ve sonra tedavinin bitiminden itibaren 24 hafta takip edilmiştir. Kalıcı viral yanıt önceki tedaviye göre değişmiştir. Tedavi sonuçlarının, önceki ribavirin ve pegile interferon kombinasyonu tedavisine yanıtsız hastalar arasında en azdır, yanıtsız hastaların en zor tedavi edilen alt popülasyonu olduğunu belirlemiştir ve kalıcı viral yanıt, MV17150’nin 48 haftalık tedavi kolunda tespit edilen ile karşılaştırılabilirdi. İnterferon veya pegile interferon monoterapisine yanıtsızlardaki yüksek kalıcı viral yanıta rağmen, tedavi edilmesi daha az zor olan yanıtsızlarda yararlılık, naif hastaların tedavisinde tespit edilene göre, önemli ölçüde düşük kalmıştır (bkz. Tablo 12).

Tablo 12 Tedavi süresi ve yanıtsız hastalarda KVY oranı

* HALT-C verileri ** MV17150 verileri

Önceki Kronik Hepatit C tedavisinden sonra nüks görülmüş hastalar

48 haftalık pegile interferon alfa-2a artı ribavirin ile tedavisinden sonra nüks görülmüş ağırlıklı genotip 1 kronik hepatit C hastalarında yapılan bir çalışmada, hastalar ya peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta artı günlük ağırlığa göre ayarlanmış ribavirin rejimi ile ya da konsensüs günlük interferon (9 mikrogram) artı günlük ağırlığa göre ayarlanmış ribavirin rejimi ile 72 hafta tedavi edilmiştir. 72 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen hastalar için kalıcı viral yanıt %42 idi.

24 haftalık peginterferon alfa-2a artı ribavirin ile tedavisinden sonra nüks görülmüş genotip 2 ve 3 kronik hepatit C hastalarında yapılan açık etiketli bir çalışmada, hastalar 48 hafta peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta ve günlük COPEGUS 1000 veya 1200 mg (ağırlığa göre) kombinasyon terapisi ile tedavi edilmiştir ve tedavisiz 24 hafta izlenmiştir. Kalıcı viral yanıt %64 idi.

HIV-HCV ko-enfeksiyonu

Çalışma NR15961’de, HIV-HCV ko-enfekte olan 860 hasta randomize edilmiştir ve peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta ve plasebo, peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta ve ribavirin 800 mg/gün ile 48 hafta boyunca tedavi edilmiştir ve tedavi sonrası 24 hafta boyunca hastaların takibi yapılmıştır. Üç tedavi grubu için kalıcı viral yanıt tüm hastalar için genotipe göre Tablo 13’de özetlenmiştir.

*Pegasys 180 mikrogram, COPEGUS 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 MIU COPEGUS 800 mg: Olasılık oranı (%95 GA) = 5.40 (3.2 - 8.54), p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0.0001

*Pegasys 180 mikrogram, COPEGUS 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogram: Olasılık oranı (%95 GA) = 2.89 (1.93 - 4.32), p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0.0001

Ribavirin interferon alfa-2a kombinasyonu

Virolojik, biyokimyasal ve histolojik olarak kanıtlanmış naiv (daha önceden tedavi görmemiş) ve nüks görülen KHC hastalarında yapılan klinik çalışmalarda tek başına kullanılan interferon alfa-2a’nın terapötik etkisi, oral ribavirin ile kombine kullanımıyla karşılaştırılmıştır. Tedavi bitiminden altı ay sonra kalıcı biyokimyasal, viral yanıt ve histolojik iyileşme ölçülmüştür.

Nüks görülen hastalarda (M23136; N=99) kalıcı viral ve biyokimyasal yanıtta istatistiksel olarak anlamlı derecede, 10 kat artış (%4’ten %43’e; p<0,01) gözlenmiştir. Kombinasyon tedavisinin olumlu profili, HCV genotipine ya da başlangıç viral yüküne yansımıştır. Kalıcı yanıt oranları, HCV genotip 1’de kombinasyon ve interferon monoterapi kollarında sırasıyla %28’e karşılık %0 ve genotip 1 dışı hastalarda %58’e karşılık %8 bulunmuştur. Ayrıca histolojik iyileşme, kombinasyon tedavisi lehinedir. Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (N=40) interferon alfa-2a (3 MIU haftada 3

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Ribavirin tek doz oral yolla COPEGUS alımının ardından hızla emilir (ortalama Tmaks = 1-2 saat). Ribavirinin ortalama eliminasyon yarı ömrü tek doz COPEGUS alımını takiben 140-160 saat aralığındadır. Ribavirin literatür bilgilerine göre yüksek oranda emilir, radyolojik olarak işaretlenmiş dozun yaklaşık %10’u feçes ile atılır. Ancak mutlak biyoyararlanım, olasılıkla ilk geçiş metabolizmasına bağlı olarak yaklaşık %45-65’dir. Tek doz 200-1200 mg ribavirin sonrasında doz ile EAAif arasında lineer bir ilişki vardır. Oral yolla 600 mg tek doz COPEGUS alımı ardından görünen ortalama klerens 22-29 litre/saat arasındadır. COPEGUS uygulamasını takiben dağılım hacmi yaklaşık 4500 litredir. Ribavirin plazma proteinlerine bağlanmaz.

Dağılım:

Ribavirin tek doz oral uygulama sonrasında yaygın ilk geçiş metabolizması ve kan ile diğer kompartmanlara transferine bağlı olarak, bireyler arasında ve bireyin kendisinde yüksek oranda farmakokinetik değişkenlik (EAA ve Cmaks’ın her ikisinde de bireysel değişkenlik < %25) göstermiştir.

Ribavirinin plazma dışı kompartmanlara geçişi en yaygın olarak kırmızı hücrelerde çalışılmıştır ve öncelikle es-tipi dengeleyici nükleozid taşıyıcı yoluyla olduğu belirlenmiştir. Bu tip taşıyıcı tüm hücre tiplerinde görülmektedir ve ribavirinin yüksek dağılım hacmiyle bağlantılı olabilir. Tam kan/plazma ribavirin konsantrasyonu oranı yaklaşık 60:1’dir. Tam kandaki ribavirin fazlalığı, eritrositlerde ribavirin nükleotid artıkları olarak bulunur.

Metabolizma:

Ribavirinin iki metabolizma yolu vardır: 1) Geri dönüşümlü fosforilasyon yolu 2) Triazol karboksiasit metaboliti oluşturacak şekilde deribozilasyon ve amid hidrolizini içeren yıkıcı yol. Hem ribavirin, hem de triazol karboksiamid ve triazol karboksilik asit metabolitleri böbreklerden atılır.

Literatür bilgilerine göre çoklu doza bağlı olarak, ribavirin plazmada yaygın olarak tek doz EAA12s’nın altı kat oranında çoklu dozda birikir. Günde iki kez 600 mg’lık oral dozu takiben kararlı plazma konsantrasyonuna 4 haftada ulaşılır ve ortalama kararlı plazma konsantrasyonu 2,200 ng/mL’dir.

Eliminasyon:

Dozun kesilmesine bağlı olarak yarılanma ömrü yaklaşık 300 saattir ve bu, olasılıkla plazma dışı kompartmanlardan yavaş eliminasyonunu yansıtmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Besin etkisi:

600 mg tek oral doz ribavirinin biyoyararlanımı yüksek oranda yağlı yemek ile birlikte alındığında artmıştır. COPEGUS yağlı yemek ile alındığında perhiz durumunda alınmasına kıyasla ribavirin maruz kalma parametreleri EAA(0.192s) ve Cmaks sırasıyla %42 ve %66 artmıştır. Bu tek doz çalışmasından elde edilen bulguların klinik ile ilişkisi bilinmemektedir. Çoklu doz yiyecek ile alımını takiben ribavirin maruz kalımı peginterferon alfa-2a ve COPEGUS ile interferon alfa-2b ve ribavirin alan hastalarda karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Ribavirinin optimal plazma konsantrasyonuna ulaşabilmesi için COPEGUS’un gıda ile alınması önerilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Kronik hemodiyaliz alan son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalar dahil, kreatinin klerensi <50 mL/dakika olan hastalarda ribavirinin klerensi azalmıştır, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda bulunan değerin yaklaşık %30’unu göstermiştir. Kronik hemodiyaliz almayan orta seviyede veya ciddi böbrek yetmezliği (Kreatinin klerensi <50 mL/dakika) olan ve hemodiyaliz alan hastalar sırasıyla COPEGUS’un günlük 600 mg ve 400 mg’lık dozlarını tolere edememiştir. Bu hastalarda azaltılmış COPEGUS dozlamasına rağmen, standart COPEGUS dozu alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalar (kreatinin klerensi >80 mL/dakika) ile karşılaştırıldığında plazmada ribavirin maruz kalımı daha yüksek bulunmuştur. Kronik hemodiyaliz alan son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalar, günlük 200 mg COPEGUS dozunu tolere etmiştir ve ortalama ribavirin maruz kalımı (EAA), normal böbrek fonksiyonu olan hastalara bulunan değerin yaklaşık %80’i kadardır (bkz. bölüm 4.2). Plazma ribavirini, yaklaşık %50’lik ekstraksiyon oranı ile hemodiyaliz yoluyla atılmıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Ribavirinin tek doz farmakokinetiği, normal kontroller ile karşılaştırıldığında hafif, orta ya da ağır derece karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda benzerdir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için özel farmakokinetik değerlendirmeler yapılmamıştır. Ancak, bir popülasyon farmakokinetik çalışmasında ribavirin kinetikleri için yaş, anahtar faktör değildir. Belirleyici faktör böbrek fonksiyonudur.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalar için özel farmakokinetik çalışmalar tamamen değerlendirilmemiştir. Peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombine kullanılan COPEGUS sadece 18 yaş ve üzerindeki kronik hepatit C hastalarında endikedir.

Irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite:

p53(+/-) fare karsinojenite çalışmasında ve 2 yıllık sıçan karsinoj eni site çalışmasında, sırasıyla maksimum tolere edilen 100 mg/kg/gün ve 60 mg/kg/gün’lük dozlarda, ribavirin onkojenik değildir. Vücut yüzey alanı temelinde bu dozlar, insanlar için önerilen 24 saatlik maksimum ribavirin dozunun yaklaşık olarak 0.5 ve 0.6 katıdır.

Üreme bozukluğu:

Ribavirine bağlı testiküler ve sperm etkilerini araştırmak amacıyla farelerde yapılan tekrarlayan doz çalışmalarında terapötik dozun altındaki dozlarda sperm anormallikleri görülmüştür. Tedavinin kesilmesinden sonra ribavirine bağlı testiküler toksisitenin tam düzelmesi bir ya da iki spermatojenik döngü sonrasında görülmüştür.

Diğer:

Eritrositler hayvan çalışmalarında ribavirin için toksisitenin primer hedefidir. Doza başlandıktan kısa bir süre sonra anemi görülür, ancak tedavinin kesilmesindan sonra hızla geri döner.

Genotoksisite çalışmaları ribavirinin bazı genotoksik aktiviteleri olduğunu göstermiştir. Ribavirin bir in vitro Transformasyon Testinde aktif bulunmuştur. Genotoksik aktivite in vivo fare mikronukleus testinde gözlemlenmiştir. Sıçanlardaki dominant letal test negatif bulunmuştur ve bu, sıçanlarda eğer mutasyon görülürse erkek gametlerden geçmediğini göstermektedir. İnsanlardaki potansiyel karsinojenik risk göz ardı edilemez.

Ribavirin ve interferon alfa-2a’nın kombine kullanımı maymunlarda beklenmedik bir toksisiteye yol açmamıştır. Tedaviye bağlı majör değişiklik geri dönüşümlü hafif - orta derece anemi olmuştur, aneminin derecesi iki ilacının tek başına neden oldukları anemiden daha ağırdı.