5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal kullanım için antifungal

ATCkodu: DO 1A El 5

Terbinafin, Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Kütanöz kandidiyazis, Pityriasis (Tinea) versicolor gibi dermatofitlerin neden olduğu fungal deri enfeksiyonlannda geniş antifungalaktivite spektrumu olan bir allilamindir. Düşük konsantrasyonlarda terbinafin dermatofitlere,küf mantarlarına ve bazı dimorfik mantar türlerine karşı fungusidal etki gösterir. Mayamantarlarına karşı etkisi, türe bağlı olarak, fungusidal (örn. Candida albicans, Pityrosporumorbiculare veya Malassezia furfur) veya fungustatik özelliktedir.

Terbinafin, mantarın sterol biyosentezini erken dönemde spesifik olarak engeller. Bu durum ergosterol yetmezliğine ve intrasellüler skualen birikimine yol açarak, mantar hücresininölümü ile sonuçlanır. Terbinafin, mantar hücre membranmda skualen epoksidaz enzimiinhibisyonu yolu ile etki gösterir. Skualen epoksidaz enziminin sitokrom P450 sistemi ile birbağlantısı yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Terbinafin, beyaz-beyazımsı arası bir tozdur. Metanol ve etanolde çözünürken, suda çok az veya az çözünür. Asetonda da az çözünür. Işıktan koruyunuz.

Emilim:

İnsanlarda topikal uygulamadan sonra dozun % 5’inden azı absorbe edilir; bu nedenle sistemik etkilenme çok düşüktür.

Dağılım:

Bir hafta terbinafin uygulamasını takiben terbinafin konsantrasyonları, tedavi kesildikten sonra en az 7 gün, etkilenen stratum comeum tabakasında fungusidal etki için gerekli olanyüksekliktedir.

Topikal uygulama sonrası kandaki terbinafin düzeyleri çok düşüktür. Bu nedenle terbinafin metabolizması topikal uygulama sonrası incelenemez.

Oral kullanılan terbinafin ise, plazma proteinlerine güçlü olarak bağlanır (% 99). Deriye hızla diffüze olup lipofılik stratum comeumda konsantre olur. Oral kullanılan terbinafin ayrıca yağbezlerinden de salınır, böylelikle kıl foliküllerinde, saç ve yağdan zengin deri bölgelerindeyüksek konsantrasyonlar oluşturur. Ayrıca oral kullanılan terbinafinin tedavinin ilk birkaçhaftasından itibaren tırnak yatağına dağılma özelliği de vardır.

Bivotrasformasvon:

Topikal uygulama sonrası kandaki terbinafin düzeyleri çok düşüktür. Bu nedenle terbinafin biyotransformasyonu topikal uygulama sonrası incelenemez.

Oral kullanılan terbinafin, CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 ve CYP2C19 başta olmak üzere en az 7 CYP izoenzimi tarafından hızla ve büyük oranda metabolize edilir.Biyotransformasyon sonucunda başlıca üriner yoldan atılan, antifungal etkisi olmayanmetabolitler oluşur. Eliminasyon yarılanma ömrü 17 saattir. Birikim oluşması söz konusu

değildir.

Eliminasvon:

Oral kullanılan terbinafmin kararlı durum plazma konsantrasyonlarında yaş ile bağlantılı farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir, ancak böbrek veya karaciğer bozukluğu olanhastalarda terbinafmin yüksek kan düzeylerine çıkması ile sonuçlanan eliminasyonyavaşlaması olabilir.

Doğrusallık /Doğrusal olmavan durum:

Topikal yolla uygulandığından bu bilgi mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenliük verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan uzun dönem çalışmalarda (1 yıla kadar) 100 mg/kg/gün doz kadar oral dozlar verildiğinde, belirgin hiçbir toksik etki gözlenmemiştir. Yüksek oraldozlarda, karaciğer ve muhtemelen böbrekler de potansiyel hedef organlar olaraktanımlanmışlardır.

Farelerde yapılan, iki yıllık bir oral karsinojenisite çalışmasında, 130 mg/kg/gün (erkek) ve 156 mg/kg/gün (dişi) dozlar ile yapılan tedavide hiçbir neoplastik veya diğer anormal bulgularsaptanmamıştır. En yüksek doz seviyesi olan 69 mg/kg/gün doz ile sıçanlarda yapılan ikiyıllık bir oral karsinojenisite çalışmasında, erkeklerde karaciğer tümörlerinin oluşumundaartış gözlenmiştir. Bu değişimler farelerde veya maymunlarda gözlenmemiş olup; türespesifik değişikliklerdir.

Yüksek doz terbinafin ile maymunlarda yapılan çalışmalar süresince, yüksek dozlarda (toksik olmayan etki seviyesi 50 mg/kg’dır) retinada refraktil bozukluklar gözlenmiştir. Bubozukluklar, oküler dokularda bir terbinafin metabolitinin varlığına bağlıdır ve ilaç verilmesikesildikten sonra kaybolmuştur. Histolojik değişiklikler ile ilişkili değildir.

Bir seri standart in vitro ve in vivo genotoksisite testleri, ilacın mutajenik veya klastojenik potansiyeline dair hiçbir delil olmadığım ortaya koymuştur.

Sıçanlarda veya tavşanlarda yapılan çalışmalarda fertilite veya diğer üreme parametrelerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir.