5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiaritmikler: Sımf III ATC kodu: C01BD01

Amiodaron, kalp kası liflerinde aksiyon potansiyelinin 3. fazım uzatır, yükselme fazının hızını veya yüksekliğini değiştirmez (Vaughan Williams Srnıf IH). Amiodaron ile aksiyonpotansiyelinin yalnızca 3. fazının uzamasının nedeni, sodyum veya kalsiyum dışa akımlarındahiç bir değişiklik olmaksızın, sadece potasyum akımının yavaşlamasmdandır.

Bradikardi yapıcı etkisi sinüs otomatisitesinin azaltılmasına bağlıdır; bu etki atropin ile antagonize edilmez.

Non-kompetitif alfa ve beta antiadreneıjik reseptörler üzerinde etkisi vardır.

Sinoatriyal, atriyal ve nodal iletide yavaşlamaya yol açar. Bu ileti kalp atım hızına bağlı olarak artar.

İntraventriküler iletide değişiklik oluşturmaz.

Refrakter periyotta uzamaya ve atrial, nodal ve ventriküler düzeylerde miyokardm eksitabilitesinde azalmaya yol açar.

Atriyoventriküler yan yollarda refrakter periyodu uzatır ve iletiyi yavaşlatır.

Negatif inotropik etkisi yoktur.

Aynca, kardiyopulmoner resüsitasyonda amiodaron kullanımı için:

Şoka (defibrilatöre) dirençli ventriküler fibrilasyon nedeniyle hastane dışmda kardiyak arrest ortaya çıkan hastalarda IV amiodaronun güvenliliği ve etkililiği, iki çift - kör çalışmadadeğerlendirilmiştir: ARREST çalışması (amiodaron-plasebo karşılaştırması) ve ALIVEçalışması (amiodaron-lidokain karşılaştırması). Her iki çalışmanın da birincil sonlanımnoktası, hastaneye ulaşmcaya kadar sağkalımdır.

ARREST çalışmasmda, hastane dışmda ventriküler fibrilasyona bağlı kardiyak arest gelişen veya üç veya daha fazla defibrilasyon şokuna ve epinefrine dirençli, nabız alınamayanventriküler taşikardisi olan 504 hasta, 20 ml %5’lik dekstroz içinde seyreltilmiş 300 mgamiodaronun periferik bir vene hızla enjeksiyonu (246 hasta) veya plasebo (258 hasta)uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Amiodaron, hastaneye ulaşmcaya kadar sağ kalan197 hastada (%39), resüsite edilme ve hastaneye ulaşma şansım anlamlı düzeydeyükseltmiştir: amiodaron grubunda %44, plasebo grubunda %34 [p=0.03]. Hastalığın gidişinibelirleyen diğer bağımsız faktörler düzeltildikten sonra, hastaneye ulaşana kadar sağkalım içindüzeltilmiş Odds oram, amiodaron grubunda plasebo grubuna layasla 1.6 olarak bulunmuştur(%95 güven aralığı 1.1-2.4; p=0.02). Amiodaron grubunda, plasebo grubuna kıyasla dahafazla hastada hipotansiyon (%59’a kaşlık %25; p=0.04) veya bradikardi (%41’e karşılık %25,p=0.004) ortaya çıkmıştır.

ALIVE çalışmasmda, üç defibrilasyon şoku, epinefrin ve tekrar bir defibrilasyon şokuna dirençli ventriküler fibrilasyonu bulunan veya başlangıçta başarılı olan defibrilasyonsonrasında ventriküler fibrilasyonu tekrarlayan 347 hasta, amiodaron (30 ml %5 dekstroziçinde, tahmini vücut ağırlığına göre 5 mg/kg dozunda) ve lidokain görünümünde plaseboveya lidokain (10 mg/ml derişiminde, 1.5 mg/kg dozunda) ve amiodaron görünümünde, aynıçözücüyü (polisorbat 80) içeren plasebo uygulanacak şekilde randomize edilmiştir.Amiodaron, çalışmaya alman 347 hastada, resüsite edilme ve hastaneye ulaşma şansımanlamlı düzeyde yükseltmiştir: amiodaron grubunda %22.8 (180 hastadan 41’i), lidokaingrubunda %12 (167 hastadan 20’si) [p=0.009]. Sağkalımı etkileyebilecek diğer faktörlerindüzeltilmesinden sonra, hastaneye ulaşana kadar sağkalım için düzeltilmiş Odds oram,amiodaron grubunda lidokain grubuna kıyasla 2.49 olarak bulunmuştur (%95 güven aralığı1.28-4.85; p=0.007). Bradikardi için atropin uygulamasına veya dopaminle presör tedaviyegereksinim duyan veya açık olarak lidokain uygulanan hastaların oram arasında, her iki tedavigrubunda fark saptanmamıştır.

Başlangıçta çalışma ilacının uygulanmasını takiben yapılan defibrilasyon sonrasında asistol ortaya çıkan hastaların oram, lidokain grubunda, amiodaron grubuna kıyasla anlamlı düzeydedaha yüksek bulunmuştur (sırasıyla, %28.9 ve %18.4), p=0.04.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

IV verildiği için geçerli değildir.

DaSılım:

İlacm etkinliği enjeksiyondan sonra 15 dakikada en üst düzeye çıkar ve takip eden 4 saat içinde düşer.

Amiodaron güçlü bir şekilde proteinlere bağlanır.

Amiodaronun örneğin 600 mg/gün gibi yüksek dozları, başlangıçta etkili doku düzeylerine mümkün olduğunca hızlı bir şekilde ulaşılacak şekilde uygulanmalıdır. İlacm yanlanmaömrünün uzun olması nedeniyle, genellikle 200 mg/günlük bir idame dozu, hatta daha düşükdozlar yeterli olur. Doz ayarlamalan arasında yeni dağılım dengesine ulaşılması için yeterlisüre beklenmelidir

Bivotransformasvon:

Amiodaron esas olarak CYP3A4 ve CYP2C8 tarafından metabolize edilir. Amiodaron ve metaboliti desetilamiodaron, in vitro ortamda CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4,CYP2A6, CYP2B6 ve 2C8’i inhibe etme potansiyeline sahiptirler. Amiodaron vedesetilamiodaron, P-gp ve organik katyon taşıyıcı (OCT2) inhibisyonu potansiyeline desahiptir (bir çalışmada, OCT2 substratı olan kreatininin konsantrasyonunda %1,1 düzeyindeartış saptanmıştır). İn vivo veriler amiodaronun CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 ve P-gpsubstratlanyla etkileşimlerini ortaya koymaktadır.

Eliminasvon:

Plazma yanlanma ömrü genellikle 50 gün kadardır. Bununla birlikte bu süre, hastadan hastaya önemli ölçüde değişebilir. Yanlanma ömrünün 20 günden kısa veya 100 günden uzun olduğuhastalar bildirilmiştir. Uzun yanlanma ömrü, ölüm riski bulunan aritmilerde yaşamkurtancıdır; bu özellik nedeniyle, ara sıra dozun atlanması amiodaronun sağladığı korumayıanlamlı ölçüde etkilemez.

Böbreklerden atılım minimaldir, başlıca atılım yolu feçesle atılımdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda yapılmış kontrollü çalışma yoktur. Pediyatrik hastalarla ilgili sınırlı yayımlanmış veride, erişkinlere kıyasla anlamlı bir fark bildirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amiodaronun akut toksisitesi düşüktür. Tekrarlanan uygulamaların ardından, toksikolojik profil, sıçanlardaki özellikle karakterize tiroid hiperaktivitesi ile hiperplastik ve neoplastikdeğişiklikler, sıçan ve köpeklerdeki karakterize fosfolipidoz olan özellikle mezenterik lenfnodüllerinde ve ciğerlerde köpüklü makrofajlann infiltrasyonu ve kobaylardaki fotoaleıji vefototoksisite ile ilişkilidir. Köpeklerde santrilobüler hepatik konjesyon yarnnda transaminazve alkalin fosfatazda ara sıra artışlar gözlenmiştir. Bu türlerde ayrıca sindirim bozuklukları dagörülmüştür.

Amiodaron teratojenik değildir ama anne hayvanlara verilen toksik doz fertiliteyi azaltmaktadır ve yavru gelişimini etkilemektedir. Amiodaron ve desetilamiodaron anne sütügeçer.