5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri ATC Kodu: B01AC/04.

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel , trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak içinCYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti, adenozindifosfatın (ADP) trombosit P2Y12 reseptörüne bağlanmasını selektif olarak inhibe eder vetakiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu da trombositagregasyonunu inhibe eder.

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombositsiklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenentrombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonunun amplifıkasyonblokajıyla da inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfık olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda yeterlitrombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarakartarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde, günde 75 mg doz ilegözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kanamasüresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde kademeli olarakbaşlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Klopidogrelin güvenliliği ve etkinliği, 88.000’den fazla hastanın dahil edildiği 5 çift-kör çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması,klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-Açalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerle birlikteuygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (<35 gün), yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı(PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75mg/gün klopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yılarasında izlenmiştir. Miyokard enfarktüslü hastalan kapsayan alt-grupta yer alan hastalannçoğu akut miyokard enfarktüsünü takip eden ilk beş günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırdığında yeni iskemik olay (kombine sonlamın noktalan miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölüm) insidansım anlamlı düzeydedüşürmüştür. Tedavi amaçlanan hasta grubu analizinde (ITT analizi), klopidogrel grubunda939 olay, ASA grubunda ise 1020 olay gözlenmiştir (rölatif risk azalması (RRA) % 8.7[%95 Güven Aralığı: 0.2-16.4]; p = 0.045); bu, 2 yıl boyunca tedavi edilen her 1000hastada, 10 hastanın daha [Güven aralığı: 0-20] yeni bir iskemik olaydan korunmasınakarşılık gelmektedir. İkincil sonlamın noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel(% 5.8) ile ASA (% 6.0) arasında bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt-grup analizinde, en yüksek yarar oranı (p = 0.003’de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmaküzere) çalışmaya PAH nedeniyle (RRA = %23.7; Güven Aralığı: 8.9 ile 36.2 arasında)alınan hastalarda (özellikle miyokard enfarktüsü öyküsü de bulunan hastalar) gözlenirken,inme geçirmiş hastalarda bu oran daha düşüktür (ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyindefarklı değil) (RRA = %7.3; Güven Aralığı : -5.7 ile 18.7 arasında). Yalnızca yeni geçirilmişmiyokard enfarktüsü nedeniyle çalışmaya alınan hastalarda, klopidogrel rakamsal olarakdaha aşağıda bulunmuş ama ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklılıkgöstermemiştir (RRA = -%4.0; Güven Aralığı: -22.5 ile 11.7 arasında). Ayrıca, yaşlayapılan bir alt-grup analizi, klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığıyararın, < 75 yaş hastalardakine göre daha az olduğunu göstermiştir.

CAPRIE çalışması, tek tek alt-grupların etkililiğini değerlendirmek üzere güçlendirilmediğinden, niteliksel durumlar açısından rölatif risk azalmasında bir farkbulunup bulunmadığı açık değildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard enfarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptom atağınınbaşlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Çalışmaya alınanhastalarda ya yeni iskemiyle uyumlu EKG değişiklikleri bulunması ya da kardiyakenzimlerinin veya troponin I ya da T düzeylerinin üst sınırın en az iki katma çıkmış olmasışartlan aranmıştır. Hastalar, her iki gruba da kombinasyon halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg’lık yüklemedozunun ardından 75 mg/gün dozda) ya da plasebo grubuna randomize edilmiş ve bir yılsüreyle tedavi altında tutulmuştur. Klopidogrel + ASA uygulanan 823 hastaya eşzamanlıolarak GBEb/IIIa reseptör antagonist tedavisi uygulanmıştır. Hastaların % 90’ındanfazlasına heparinler uygulanmış ve klopidogrel ile plasebo arasındaki rölatif kanama oranıeşzamanlı olarak uygulanan heparin tedavisinden anlamlı ölçüde etkilenmemiştir.

Primer sonlamın noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya inme ] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3) , plaseboalan grupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta%20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı % 10-28;p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17,stentli veya stentsiz perkütan koroner girişimi ile % 29 ve koroner bypass graft cerrahisi(CABG) durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovasküler olaylar (primersonlamın noktası) 0-1, 13, 3-6, 6-9 ve 9-12 aylık çalış ma periyodları için sırasıyla % 22(Güven Aralığı %8.6, 33.4) , % 32 (Güven Aralığı % 12.8, 46.4) , % 4 (Güven Aralığı % -

26.9, 26.7), % 6 (Güven Aralığı % -33.5, 34.3) ve % 14 (Güven Aralığı % -31.6, 44.2)rölatif risk azalması ile önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASAgrubu ile elde edilen yarar artmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir. (Bkz. Bakınız 4.4Kullanım için Özel Uyarılar ve Özel Önlemler.)

Ayrıca CURE çalışmasında klopidogrelin kullanımı trombolitik tedavi (Rölatif Risk Azalması: %43.3, Güven Aralığı %24.3, %57.5) ve GPIIb/IIIa inhibitör (Rölatif RiskAzalması: %18.2, Güven Aralığı %6.5, %28.3) ihtiyacını düşürmüştür. Ko-primer sonlamınnoktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogreltedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise 1187 (%18.8) oranındabulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14’lük rölatif risk azalmasıolduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6 -%21, p=0.0005). Bu yarar MI olayinsidansının istatistiksel olarak anlamlı derecede azalması ile de gözlenmiştir [klopidogreltedavisi alan grupta 287 (% 4.6), plasebo alan grupta ise 363 (% 5.8) oranında], Unstabilangina için hospitalizasyon oranında ise herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar,primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrel ile gözlenen yararlar, diğer akut ya dauzun süreli kardiyovasküler tedavilerden (heparin/DMAH, GPIIb/IIIa antagonistleri, lipiddüşürücü ilaçlar, beta blokerler ve ACE-inhibitörleri) bağımsızdır. Klopidogrelin etkililiği,ASA dozundan (75-325 mg günde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkinliği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları]değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3 941 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA (150325 mg’lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fıbrinolitik ajan vegerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg’lık yükleme dozununardından 75 mg/gün dozunda, n=1752) veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır. Hastalar 30gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlamın noktası, taburcu edilmeden önce çekilenanjiyogramda enfarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiyografıöncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografı geçirmeyenhastalarda, primer sonlamın noktası ölüm veya 8. Gün’e kadar tekrarlayan MI veyahastaneden taburcu olmadır. Çalışmaya dahil edilen hastaların %19.7’si kadın olup, yaşı >65olan hastaların oranı %29.2’dir. Hastaların toplam %99.7’sine fıbrinolitikler (fibrin spesifik:%68.7, fibrin spesifik olmayan: %31.1), %89.5’ine heparin, %78.7’sine beta blokeler,%54.7’sine ACE inhibitörleri ve %63’üne statinler uygulanmıştır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15’i ve plasebo grubundaki hastaların %21.7’si primer sonlamın noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6.7 oranında birmutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: %95: 0.53,0.76; p<0.001). Bu yarar, hastaların yaşı ve cinsiyeti, enfarktüsün yeri ve uygulananfıbrinolitik veya heparinin tipi de dahil olmak üzere, önceden belirlenmiş bütün alt-gruplarda istikrarlıdır.

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben24 saat içinde başvuran 45 852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veyahastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA ile kombine olarak,klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891) uygulanmıştır. Ko-primer sonlamın noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan yenidenenfarktüs oluşumu, stok veya ölümdür. Hastaların %27.8’i kadın olup, yaşı >65 olanhastaların oranı %58.4’tür (%26 >70 yaş). Fibrinolitik uygulanan hastaların oranı %54.5’tir.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p=0.029) oranında azaltmıştır. Yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya ölüm kombinasyonunun rölatifriskini ise %9 oranında (p=0.002) azaltmıştır. Bu yarar, yaş, cinsiyet, fıbrinolitiklerlekombine veya kombine edilmeden uygulamada istikrarlıdır ve 24 saat gibi erken birdönemde gözlenmiştir.

Atriyal fibrilasvon:

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fıbrilasyon hastaları dahiledilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına vitamin Kantagonisti (VKA) tedavisi (örneğin warfarin) adayı olan hastalan dahil etmiştir. ACTIVE-A çalışmasına ise, için VKA tedavisinin mümkün olmadığı veya bu tedaviyi almakistemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, klopidogrel+ASA tedavisine kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE-A çalışmasında (N=7554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo+ASA (N=3782) karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yıl süreyletedavi edilmiştir.

ACTIVE programında randomize edilen hastalar, belgelenmiş atriyal fıbrilasyonu bulunan (sürekli =permanent AF veya son 6 ay içinde en az 2 AF atağı geçiren intermitant AFhastalan) ve şu risk faktörlerinden en az birisine sahip olan hastalardır: >75 yaş veya 55-74yaş arasında ve ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus’u veya daha önce geçirilmişbelgelenmiş miyokard enfarktüsü veya belgelenmiş koroner arter hastalığı olan hastalar;sistemik hipertansiyon tedavisi gören hastalar; daha önce inme, geçici istemik atak veyaMSS kaynaklı olmayan sistemik emboli geçiren hastalar; sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonu<%45 olan sol ventrikül disfonksiyonlu hastalar; veya belgelenmiş periferikdamar hastalığı bulunan hastalar. Ortalama CHADS2 skoru 2,0’dır (aralık 0-6).

ACTIVE-A çalışmasına dahil edilen hastaların yüzde yetmiş üçünü (%73), hekim değerlendirmeleri, INR (uluslararası normallenmiş oran) takibine uyum sağlayamama,düşme veya kafa travmasına predispozisyon veya özel kanama riski nedeniyle VKAtedavisi alamayan hastalar oluşturmaktadır; hastaların %26’ sı için ise hekimin kararı,hastanın VKA tedavisini almak istememesine dayanmaktadır.

Hasta popülasyonunun %41,8’ini kadınlar oluşturmaktadır. Ortalama yaş 71 olup, >75 yaşındaki hastaların oranı %41,6’dır. Antiaritmik ilaç alan hastaların oranı %23,0, beta-bloker kullananların oranı %52,1, ACE inhibitörü kullananların oranı %54,6, statinkullananlarınki ise %25,4’tür.

Primer sonlamın noktasına (inme, MI, MSS dışı sistemik embolizm veya vasküler ölümün ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre) ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel+ASA ile tedaviedilen grupta 832 (%22,1), plasebo+ASA ile tedavi edilen grupta 924 (%24,4) olmuştur(rölatif risk azalması %11,1’dir; %95 GA: %2,4 - %19,1; p=0,013).

Klopidogrel+ASA ile tedavi edilen grupta majör vasküler olay riskindeki azalma, öncelikle inme insidansındaki önemli düşüşe bağlıdır. İnme, klopidogrel +ASA alan hastaların296’sında (%7,8), plasebo+ASA alan hastaların 408’inde (%10,8) ortaya çıkmıştır (rölatifrisk azalması %28,4; %95 GA: %16,8 - %38,3; p=0,00001).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa Sağlık Otoritesi, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda tromboembolik olayların önlenmesi için klopidogrel ile yapılan çalışmaların sunulmasızorunluluğunu ertelemiştir ( pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz 4.2)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur. Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonrayaklaşık 2.2-2.5 ng/ml’dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar.Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az % 50’dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif), in vitro ortamdaki insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla % 98 ve % 94). Bu bağlanma, invitro ortamdaki geniş bir konsantrasyon aralığında (100 mg/1 konsantrasyona kadar)doyurulabilir değildir.

Biyotransformasvon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur. In vitro ve in vivo, klopidogrel iki ana metabolik yola göre metabolize olur: biri esterazlar aracılığı ile olur ve inaktifkarboksilik asit türevine hidroliz ile sonuçlanır (karboksilik asit türevi sirküle metabolitlerin%85’ini temsil eder) ve diğeri multipl sitokrom P450 aracılığı ile olur. Klopidogrel ilk önceara metabolit 2-okso klopidogrele metabolize olur. Takiben 2-okso klopidogrelinmetabolizması ile klopidogrelin tiyol türevi olan aktif metabolit oluşur. In vitro, bumetabolik yol CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ve CYP2B6 aracılığı ile olur. In vitro ortamdaizole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit reseptörlerinebağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmada izoleedilememiştir.

Aktif metabolitin Cmax değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır.

Eliminasvon:

İnsanlarda, ¹⁴C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saatlik bir aralıkta yaklaşık % 50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tekdozdan sonra, klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitineliminasyon yarı ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri, ex vivotrombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine göre farklılıkgösterir.

CYP2C19*1 gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekabül ederken, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) ve Asya (%99) ırklarındaki azalmışfonksiyonlu gen çitlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

Azalmış veya olmayan metabolizma ile ilişkili diğer gen çiftlerinin görülme sıklığı daha azdır ve bunlar CYP2C19*4, *5, *6, *7 ve *8’dır. Zayıf metabolize edici bir hastadayukarıda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır. Zayıf CYP2C19 metabolize edicigenotipleri için yayınlanan sıklıklar yaklaşık KafkasyalIlarda %2, Siyahlarda %4 veÇinlilerde %14’tür. Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti için testler mevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10’ar gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75 mg/gündozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri için toplam 5günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombosit cevaplardeğerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktif metabolitmaruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımından büyük farkgözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziyeti kapsamlımetabolize edicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden sonra, zayıfmetabolize edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize edicilerdeki %39 TAI (24 saat) , %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki % 37 TAI (24saat) , %60 TAI (5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalama TAI (5 mcM ADP) % 24 (24 saat)ve %37 (5. gün) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150 mg rejimini aldıklarında,aktif metabolit maruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur. Ayrıca, TAI%32 (24 saat) ve %61 (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayıf metabolizeedicilerinden yüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19 metabolize edicilerinkinebenzer bulunmuştur. Klinik çalışma sonuçlarında, bu hasta popülasyonu için uygun dozrejimi saptanmamıştır.

Yukarıdaki sonuçlarla tutarlı olarak, kararlı durumda klopidogrel tedavisi alan 335 deneklik 6 çalışmayı kapsayan bir meta-analizde, kapsamlı metabolize edicilere kıyasla, aktifmetabolit maruziyetinin orta metabolize ediciler için %28 ve zayıf metabolize ediciler için%72 azaldığı, TAI (5 mcM ADP)’nun sırasıyla %5.9 TAI ve %21.9 TAI’lık farklarlaazaldığı gösterilmiştir.

Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerine etkisi, prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarla değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte,klopidogrelle tedavi edilen ve genotip sonuçları olan hastalarda bu etkiyi değerlendirmekiçin yapılmış retrospektif analizler vardır: Yayınlanmış kohort çalışmalımın yanı sıra,CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TİMİ 28 (n=227), TRITON-TIMI 38(n=1477) ve ACTIVE A (n=601).

TRİTON -TİMİ 38’de ve kohort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, Giusti), metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte), kapsamlımetabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm, miyokardenfraktüsü ve inme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA’da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir. CURE, CLARITY,ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileri durumu esasalındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklükte değildir.

Karaciğer yetmezliği

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP indüklenmiş trombosit agregasyonununinhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur. Kanama süresindekiuzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen trombositagregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (%25) olmaklabirlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerdegözlenenle aynıdır.

Özel popülasyonlar

Klopidogrel aktif metabolitinin aşağıdaki özel popülasyonların farmakokinetiği

bilinmemektedir.

Cinsiyet

Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama süresiuzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riski olanhastalarda klopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidansı, diğeradvers klinik olaylar ve anormal klinik laboratuar parametreleri erkeklerde ve kadınlardabenzer bulunmuştur.

Yaşlılar

Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı (>75 yaş) gönüllülerde, trombosit agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Etnik

Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin prevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (Bkz. Farmakogenetik bölümü). CYPgenotiplemesinin klinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyonuna aitsınırlı veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75mg/gün ’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdekimetabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrelalan insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede tolere edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik dozolan 75 mg/gün ’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi in vivo ve in vitro çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlaraverildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur. Radyoaktif maddeişaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ya dametabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya dadolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.