5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer soğuk algınlığı preparatları ATC kodu: R05X

Klorfeniramin maleat, Hı-reseptörleri üzerinde etkili bir antihistaminiktir; solunum yolu hastalıklarında sık görülen alleıjik semptomları giderir. Kılcal damarlardaki geçirgenliği azaltarak burun akıntısı, aksırma, gözde sulanma ve kaşıntı gibi belirtileri giderir.

Parasetamol analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santral siklooksijenaz üzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik ve antipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf anti-enflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum; enflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksitler içermesi ve bu hücresel peroksidi erin paracetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir. Trombosit agregasyonunu inhibe etmez, protrombin cevabını etkilemez.

Fenilefrin hidroklorür, başlıca adrenerjik reseptörler üzerine direkt etkisi olan sempatomimetik bir maddedir. Bir nazal dekonjestan olarak üst solunum yolu mukozalarındaki şişkinliği giderir, vazokonstriktör etkisi ile burun ve sinüslerdeki tıkanıklıkları hafifletir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler 

Emilim: Ağız yolundan alındığında emilimi düşük ve değişkendir.

Biyotransformasvon: Oral alındığında büyük oranda ilk geçiş eliminasyonuna uğrar.

ElininasvomBarsak mukozasında ve karaciğerde sülfat konjugasyonu ile önemli ölçüde inaktive edilir.

Klorfeniramin maleat

Emilim: Gastrointestinal kanaldan nispeten yavaş emilen klorfeniramin maleat, plazmadaki maksimal konsantrasyonlarına uygulamadan 2.5-6 saat sonra ulaşır.

Dağılım: Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %70’tir. Santral sinir sistemi de dahil olmak üzere vücutta yaygın olarak dağılır.

Biyotransformasvon ve eliminasvon: Eliminasyon yarı-ömrü, etki süresinin 4-6 saat olarak bildirilmesine rağmen 2 saatle 43 saat arasında değişir. Klorfenamin maleat vücutta, yüksek oranda biyotransformasyon geçirir ve değişmemiş ilaç ve metabolitleri idrarla vücuttan uzaklaştırılır.

Parasetamol

Emilim: Parasetamol, gastrointestinal kanaldan hızla ve tam olarak emilir; plazmadaki en yüksek konsantrasyonları, uygulamadan 30-60 dakika sonra elde edilir.

Dağılım: Plazma proteinlerine %20-50 oranında bağlanır.

Biyotransformasvon: Biyotransformasyon, öncelikle karaciğerde, konjügasyon reaksiyonlarıyla gerçekleşir; ancak parasetamol, plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak azot atomu üzerinden deasetilasyon veya hidroksilasyona uğrayabilir.

Eliminasvon: Eliminasyon yarı-ömrü, terapötik dozlarda 1-3 saat kadardır. Dozun %90-100’ü, 24 saat içerisinde glukuronid (%60), sülfat (%35) veya sistein (%3) konjügasyon ürünleri olarak böbrekler yoluyla vücuttan atılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fenilefrin hidroklorür+klorfeniramin maleat+parasetamol şurup kombinasyonu ile yapılmış hayvan çalışmaları bulunmamaktadır.

Klorfeniramin maleat

Klorfeniramin uzun zamandır insanlar tarafından kullanılmaktadır ve farmakovijilans verileri çok iyi tolere edildiğini, teratojenik ya da karsinojenik olmadığını ve ciddi doz aşımlarında bile irreversibl herhangi bir toksisite oluşturmadığını göstermektedir.

Parasetamol

Akut Toksisite: Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasının sebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması ve yenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır.

Köpekler ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur. Bu nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD₅₀ değeri saptanamamıştır.

Kronik Toksisite: Toksik dozların verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsi sırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza iritasyonu gözlenmiştir.

Mutajenik ve Tüm orojenik Potansiyeli: Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucu olarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm’e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücre lösemisi insidansının artması nedeniyle dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulgulan söz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada ise parasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi: İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerek hamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalannda parasetamolün testiküler atrofıye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

Fenilefrin hidroklorür

Yeterli klinik öncesi deneyim bulunmamaktadır.