5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sülfonamidler ve trimetoprim kombinasyonları (türevler dâhil olmak üzere)

ATCkodu: J01EE01 Etki mekanizması:

CO-TRİPRİM, iki aktif maddeden (sülfametoksazol ve trimetoprim) oluşan antibakteriyel bir ilaçtır. Sülfametoksazol, dihidropteroat sentetaz enziminin kompetetif bir inhibitörüdür.Sülfametoksazol, dihidrofolat sentezinde para-aminobenzoik asidin (PABA) bakteriyel hücretarafından kullanılmasını kompetetif olarak inhibe eder ve sonuçta bakteriyostaz oluşur.Trimetroprim, bakteriyel dihidrofolat redüktaza (DHFR) bağlanır, bunu reversibl olarak inhibeeder ve tetrahidrofolat üretimini bloke eder. Koşullara bağlı olarak etki bakterisit olabilir. Buşekilde, trimetoprim ve sülfametoksazol, pürinlerin biyosentezinde iki ardışık adımı bloke ederve bu nedenle birçok bakteri için gerekli olan nükleik asitleri bloke eder. Bu etki, iki ajanarasında in vitro olarak aktivitenin belirgin olarak potansiyalizasyonuna neden olur.

Direnç mekanizmaları:

In vitro çalışmalar, bakteriyel direncin, sülfametoksazol ve trimetoprim kombinasyonunda, daha yavaş gelişebileceğini göstermiştir (tek başına sülfametoksazol veya tek başınatrimetoprim ile karşılaştırıldığında).

Sülfametoksazole karşı direnç, farklı mekanizmalarla oluşabilir. Bakteriyel mutasyonlar, PABA konsantrasyonunda artışa neden olur, böylece sülfametoksazol ile yarışır ve böylecedihidropteroat sentetaz enzimi üzerinde inhibitör etkide azalmaya neden olur. Diğer bir dirençmekanizması, plazmide bağımlıdır ve değişmiş bir dihidropteroat sentetaz enzimiüretilmesinden kaynaklanır. Bu değişmiş enzim, vahşi tip enzimle karşılaştırıldığındasülfametoksazole karşı afinitesi düşüktür.

Trimetoprime karşı direnç, plazmid bağımlı bir mutasyon vasıtası ile gerçekleşir. Bu mutasyon, vahşi tip enzimle karşılaştırıldığında trimetropime karşı daha düşük bir afiniteye sahip olanfarkb bir dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimi üretilmesi ile sonuçlanır.

Trimetoprim, plazmoidal DHFR’e bağlanır, ama bakteriyel enzime bağlandığından daha az sıkı bir şekilde bağlanır. Memeli DHFR için afinitesi, ilgili bakteriyel enzim için afinitesine göre50,000 kat daha azdır.

Birçok sık görülen patojen bakteri, in vitro olarak trimetoprim ve sülfametoksazole karşı duyarlıdır (önerilen dozlar uygulandıktan sonra kan, doku sıvıları ve idrarda ulaşılankonsantrasyonların çok altındaki konsantrasyonlarda). Ancak, diğer antibiyotiklerde olduğugibi in vitro aktivite, her zaman klinik etkililiğin ortaya konduğu anlamına gelmez ve tatminkarduyarlılık testinin, önerilen ve sadece inhibitör maddelerin (özellikle timidin ve timin)bulunmadığı vasatlar ile gerçekleştirildiği belirtilmelidir.

Kmlma noktaları:

EUCAST (Antifungal Duyarlılık Testi Avrupa Konfederasyonu)

Enterobacteriaceae: S < 2 R> 4 S. maltophilia: S < 4 R> 4Acinetobacter. S < 2 R> 4Staphylococcus: S < 2 R> 4Enterococcus: S < 0.032 R> 1Streptococcus ABCG: S < 1 R> 2Streptococcus pneumoniae: S < 1 R> 2Elemophilus influenzcv. S < 0.5 R> 1Moraxella catarrhalis: S < 0.5 R>1

Psuedomonas aeruginosa ve diğer non-enterobacteriaceae: S < 2* R> 4*

S= duyarlı, R= dirençli. * Bu organizmalar için henüz EUCAST kırılma noktaları bulunmadığı için bunlar CLSI kırılma noktalarıdır.

Trimetoprim: sülfametoksazol 1:19 oranındadır. Kırılma noktaları trimetoprim konsantrasyonu olarak ifade edilmiştir.

Antibakteriyel spektrum:

Direnç prevalansı coğrafi olarak farklılık gösterebilir ve belli türler için zamana göre farklılık gösterebilir. Dirençle ilgili yerel bilgilerin bilinmesi, özellikle ciddi enfeksiyonlar tedaviedilirken önemlidir. Direncin lokal prevalansının, en azından bazı enfeksiyon tiplerinde, ajanınkullanılmasının sorgulanabilir olduğuna işaret eden durumlarda, gerektiğinde uzman tavsiyesialınmalıdır. Bu bilgiler, mikroorganizmaların trimetoprim/sülfametoksazole duyarlı olupolmayacağı olasılığı ile ilgili olarak sadece tahmini bir kılavuz sağlar.

Bir dizi bakteriye karşı trimetoprim/sülfametoksazol duyarlılığı aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Gram-pozitif aeroblar:

Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticusStreptococcus pyogenesGram-negatif aeroblar:

Enterobacter cloacae Haemophilus influenzaeKlebsiella ojytocaMoraxella catarrhalisSalmonella spp.

Stenotrophomonas maltophilia Yersinia spp.

Edinilmiş direncin problem oluşturabileceği türler: Gram-pozitif aeroblar:

Enterococcus faecalis Enterococcus faeciumNocardia spp.

Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniaeGram-negatif aeroblar:

Citrobacter spp.

Enterobacter aerogenes Escherichia coliKlebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniaProteus mirabilisProteus vulgarisProvidencia spp.

Serratia marcesans

Doğal olarak dirençli organizmalar

Gram-negatif aeroblar:

Pseudomonas aeruginosa Shigella spp.

Vibrio cholera

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilirn:

Oral uygulamadan sonra trimetoprim ve sülfametoksazol hızlı bir şekilde ve hemen hemen tamamen emilir. Besinlerin varlığı emilimi geciktirmez. Kanda pik düzeyler ilacınalınmasından bir ve dört saat sonra gerçekleşir ve elde edilen düzey dozla ilişkilidir. Terapötikbir dozdan sonra kanda etkin düzeyler 24 saate kadar devam eder. Erişkinlerde, sabit durumdüzeylerine doz verildikten 2-3 gün sonra ulaşılır. İki öğeden hiçbirisinin diğerinin kanda eldeedilen konsantrasyonu üzerinde önemli etkisi yoktur.

Dağdım:

Trimetoprim pKa 7.4 olan zayıf bir bazdır. Lipofiliktir. Trimetoprim doku düzeyleri genel olarak ilgili plazma düzeylerinden daha yüksektir (akciğerler ve böbrekler özellikle yüksekkonsantrasyonlar gösterir). Trimetorpim konsantrasyonları, safrada, prostatik sıvıda ve dokuda,tükürükte, balgamda ve vajinal sekresyonlarda plazma konsantrasyonlarını aşar. Aköz humor,anne sütü, beyin-omurilik sıvısı, orta kulak sıvısı, sinoviyal sıvı ve doku (intestinal) sıvısındakidüzeyler, antibakteriyel aktivite için uygundur. Trimetoprim amniyotik sıvıya ve fetal dokularageçer (matemal seram konsantrasyonlarına yakın konsantrasyonlara ulaşır).

Plazmada trimetoprimin %50’si proteine bağlıdır. İnsanda yarı-ömür, böbrek fonksiyonu normal olduğu zaman 8,6-17 saattir. Kreatinin klirensi 10 ml/dk’dan düşükse, yarı-ömür 1,5-3,0 kat uzar. Yaşlılarda, gençlere göre anlamlı fark görünmemektedir.

Biyotransformasvon:

Glukuronid konjugasyonu tespit edilmesine rağmen sülfametoksazol metabolizması, N4-asetilasyonu ile baskın olarak ortaya çıkar. Trimetoprimin ana metabolitleri 1 - ve 3-oksitler, ve 3 - ve 4-hidroksi türevleridir.

Eliminasvon:

Trimetoprimin temel atılma yolu renaldir ve dozun yaklaşık olarak %50’si idrardan 24 saat içinde değişmeden atılır. İdrarda bazı metabolitler tanımlanmıştır. Trimetoprimin idrarkonsantrasyonları oldukça değişkenlik gösterir.

Sülfametoksazol pKa 6.0 olan zayıf bir asittir. Çeşitli vücut sıvılarında aktif sülfametoksazolün konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun %20-50’si kadardır.

Plazmada sülfametoksazolün yaklaşık olarak %66’sı proteine bağlıdır. İnsanda yarı-ömür, böbrek fonksiyonu normal olduğunda 9-11 saattir. Böbrek fonksiyonunda azalma varsa, aktifsülfametoksazolün yarı-ömründe değişiklik olmaz, ama kreatinin klirensi 25 ml/dk’nın altındaolduğu zaman majör, asetilenmiş metabolitin yarı ömrü uzar.

Sülfametoksazolün temel atılma yolu renaldir; dozun %15-30’u (idrarda elde edilen) aktif formdadır. Yaşlı hastalarda, sülfametoksazolün böbrek klirensi düşüktür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Reprodüktif toksikoloji:

Önerilen insan terapötik dozunun üzerindeki dozlarda, trimetoprim ve sülfametoksazolün, sıçanlarda damak yarığı ve diğer fetal bozukluklara (folat antagonisiti için tipik bulgular)neden olduğu bildirilmiştir. Diyete folat eklenmesi ile trimetorpimin etkileri önlenebilmiştir.Tavşanlarda, insan trimetoprim terapötik dozlarının üzerindeki dozlarda fetal kayıplargörülmüştür.