5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Antitrombotikler (K vitamini antagonistleri, kumarinler, varfarin sodyum)

ATC Kodu: B01AA03

Varfarin, 4-hidroksikumarin yapısında, oral yoldan etkili, protrombinopenik bir antikoagülandır. Trombo-embolik belirtilerle seyreden çeşitli hastalıklarda, kanın pıhtılaşma mekanizmasında rolü olan Faktör VII, IX, X ve II’nin karaciğerdeki sentezini önleyerek etkisini gösterir. Varfarin, vitamin K epoksid redüktaz (VKORC1) enziminin C1 alt grubunu inhibe etmek suretiyle vitamin K1 epoksid rejenerasyonunu azaltır. Böylece de pıhtılaşma faktör sentezine müdahale etmiş olur. Baskılanma derecesi uygulanan doza ve hastanın VKORC1 genotipine göre değişir. Varfarinin terapötik dozları, karaciğerde yapılan her bir vitamin K bağımlı pıhtılaşma faktörünün aktif formunun total miktarını yaklaşık %30 ile % 50 oranında azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

COUMADİN, R- ve S-enantiomerlerinin rasemik bir karışımıdır. İnsanlarda, S-enantiomeri R-enantiomerden 2 ile 5 kat daha fazla antikoagülan aktivite sergiler, fakat genelde daha hızlı klerense sahiptir. Emilim:

COUMADİN esasında oral uygulama sonrası tamamen absorbe olur ve ilk 4 saatte pik konsantrasyonuna ulaşır.

Dağılım:

Varfarin solüsyonunun tek doz oral ve i.v. uygulanması sonrası dağılım hacimlerinde bir fark yoktur. Varfarinin göreceli olarak 0.14 litre/kg seviyesinde küçük bir görünür dağılım hacmi vardır. Sulu çözeltisinin hızlı intravenöz veya oral yolla uygulanmasından sonra 6-12 saat süren bir dağılım fazı ayırt edilebilmektedir. Tek kompartman modeli kullanılarak ve biyoyararlanımımn tam olduğu varsayılarak, R- ve S-varfarinin tahmini dağılım hacminin birbirine ve rasemata benzer olduğu bulunmuştur.

Fetal plazmadaki konsantrasyonlar maternal değerlere yakındır, ancak anne sütünde varfarine rastlanmamıştır (Bkz: Laktasyon dönemi). İlacın yaklaşık olarak %99’u plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Varfarinin eliminasyonu tamamen metabolizma aracılığıyla gerçekleşir. COUMADİN karaciğer mikrozomal enzimleri (sitokrom P-450) tarafından steroselektif olarak inaktif hidroksilat metabolitlerine (predominant yol) ve redüktazlar tarafından indirgenmiş metabolitlerine (varfarin alkolleri) metabolize edilir.

Varfarin alkolleri minimal antikoagülan aktiviteye sahiptirler. Metabolitler prensip olarak idrarla ve az bir miktarda safrayla atılır. Varfarinin metabolitleri; dehidrovarfarin, iki diyasteroizomer alkoller, 4-, 6-, 7-, 8- ve 10- hidrovarfarindir. Varfarinin metabolizmasına karışan sitokrom P-450 izoenzimleri 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, ve 3A4’dür. Varfarinin in vivo antikoagülan aktivitesini modüle eden insan karaciğer P-450’nin başlıca formunun 2C9 olması muhtemeldir.

Varfarinin S-enantiomeri bir polimorfik enzim olan CYP2C9 tarafından 7-hidroksivarfarine metabolize olur. CYP2C9* ve CYP2C9*3’ün varyant alelleri, CYP2C9 enzimatik S-varfarinin 7-hidroksilasyonunun in vitro koşullarda azalmasıyla sonuçlanır. Beyaz ırkta CYP2C9*2 ve CYP2C9*3 alellerinin sıklıkları sırayla yaklaşık % 11 ve % 7’dir. Bu varyant CYP2C9 alellerinden bir veya daha fazlasına sahip olan hastalarda S-varfarin klerensi düşmüştür.

Eliminasyon:

Tek bir dozdan sonra varfarinin terminal yarı ömrü yaklaşık olarak 1 haftadır, fakat efektif yarı ömür aralığı 20 ila 60 saat arasında değişir (ortalama 40 saat). R-varfarin klerensi genellikle S-varfarinin yarısıdır. Bu yüzden dağılım hacimleri benzerdir; R-varfarinin yarılanma ömrü, S-varfarinden daha uzundur. S-varfarinin yarılanma ömrü aralığı 21 ila 43 saat arasındayken, R-varfarinin yarılanma ömrü aralığı 37 ila 89 saat arasındadır. Radyoaktif işaretli ilaçla yapılan çalışmalar oral olarak alınan dozun % 92’sinin idrarda bulunduğunu ispat etmiştir. Varfarinin çok az miktarı idrarda değişmeden atılmıştır. İdrardan atılım metabolitler formundadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Renal klerensin varfarine karşı antikoagülan cevabını minör bir belirleyicisi olduğu göz önünde bulundurulmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik yetmezlik, varfarin metabolizmasını azaltarak ve pıhtılaşma faktörlerinin sentezini bozarak varfarine verilen cevabı potansiyelize edebilir.

COUMADİN’in i.v. yoldan uygulanması neticesinde hastaya eşit oral bir doz ile aynı konsantrasyon temin edilecektir ancak maksimum plazma konsantrasyonuna daha erken ulaşılmış olacaktır. Buna karşın, bir varfarinin dozunun tam antikoagülan etkisi, doz verildikten 72 saat ila 96 saat sonrasına kadar elde edilmeyebilir. Bu da COUMADİN’in i.v. yoldan uygulanmasıyla etkinin daha erken başlamasını veya biyolojik etkide herhangi bir artışı sağlamayacaktır.

Geriyatrik Popülasyon:

60 yaş ve üzeri hastalarda varfarinin antikoagülan etkilerine tahmin edilen PT/INR cevabının sanılandan daha fazla olduğu görülmüştür. Bu yaş grubunda varfarinin antikoagülan etkilerine karşı hassasiyet artışının nedeni bilinmemektedir. Bu artış farmakodinamik ve farmakokinetik faktörlerin kombinasyonuna bağlı olabilir. Rasemik varfarin klerensi artan yaşla birlikte azalabilir veya değişebilir. Yaşlı hastalar için COUMADİN’in düşük dozları tavsiye edilmektedir. Bunaması kontrol edilemeyen hastalarda COUMADİN kontrendikedir. Sınırlı bilgiler gençlere nazaran yaşlılarda S-varfarinin klerensinde bir değişiklik olmadığını göstermiştir. Buna karşın, gençlerle karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda R-varfarinin klerensinde hafif bir düşüş olabilir. Bu nedenle yaş ilerledikçe hastalarda terapötik seviyede antikoagülasyon sağlanması için genellikle varfarinin daha düşük bir dozuna gereksinim duyulur.

Asyalı hastalar

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diğer bölümlerde yer alan bilgilere ek olarak verilebilecek klinik öncesi veriler bulunmamaktadır.