5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ATC kodu: C09A A04

Etki Mekanizması:

Perindopril, anjiyotensin I’i anjiyotensin Il’ye dönüştüren enzimin inhibitörüdür. Dönüştürücü enzim ya da kinaz, anjiyotensin I’i vazokonstriktör anjiyotensin II’yeçevirirken bir yandan da vazodilatör bradikininin inaktif bir heptapeptidedegradasyonununa sebep olan bir ekzopeptidaztır.

ADE inhibisyonu, plazmadaki anjiyotensin Il’nin azalmasına neden olarak, plazma renin aktivitesinin artmasına (renin salıverilmesi üzerindeki negatif geribeslemeyi inhibeederek) ve aldosteron sekresyonunun azalmasına yol açar. ADE bradikininietkisizleştirdiği için, ADE inhibisyonu aynı zamanda dolaşım ve lokal kallikrein-kininsistemlerinin aktivitelerinde de (ve dolayısıyla prostagladin sistemin aktivitesinde) artışasebep olur. Bu mekanizmanın ADE inhibitörlerinin kan basıncı düşürme etkisine katkısıolma olasılığı vardır ve bazı yan etkilerinden de kısmen sorumludur (örneğin öksürük).

Perindopril aktif metaboliti olan Perindoprilat aracılığıyla etki gösterir. Diğer metabolitler in vitro olarak ADE aktivitesinde inhibisyon sergilemez.

Klinik etkinlik ve güvenlilik:

Hipertansiyon:

Perindopril hipertansiyonun tüm evrelerinde etkilidir: Hafif, orta, şiddetli sistolik ve diyastolik kan basıncında hem yatar pozisyonda hem de ayakta bir azalma gözlenir.Perindopril periferik damar direncini azaltarak kan basıncının düşmesine yol açar. Sonuçolarak, kalp hızına bir etkisi olmadan periferik kan akışı artar.

Böbrek kan akımı bir kural olarak artar, ancak Glomerüler Filtrasyon Hızı (GFR) genellikle sabit kalır.

Antihipertansif aktivite, tek bir dozdan 4 ila 6 saat sonra maksimum düzeye çıkar ve en az 24 saat sürer; çukur etkileri doruk etkilerinin yaklaşık %87-100’ünü oluşturmaktadır.

Kan basıncında düşüş hızla gerçekleşir. Tedaviye yanıt veren hastalarda, bir ayın sonunda normalizasyona ulaşılmıştır ve bu durum taşifilaksi oluşmaksızın sürmektedir.

Tedavinin kesilmesi, rebound etkiye neden olmaz. Perindopril sol ventrikül hipertrofisini azaltır.

İnsanlarda, Perindoprilin vazodilatör etki gösterdiği kanıtlanmıştır. Geniş arter elastisitesini artırır ve küçük arterlerin lümen oranını azaltır.

Gerekli olduğunda, bir tiyazid diüretikle yapılan ek tedavi, aditif türde bir sinerjinin oluşmasına yol açar. ADE inhibitörü ile tiyazid kombinasyonu, tek başına diüretiktedavisinin oluşturduğu hipokalemi riskini azaltır.

Stabil koroner arter hastalığı:

EUROPA çalışması 4 yıl süren çok-merkezli, uluslararası, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmadır.

18 yaş üstü onikibinikiyüzonsekiz (12218) hasta 8 mg Perindopril tert-bütilamin (10 mg Perindopril arjinine eşdeğer) (n=6110) veya plasebo (n=6108) ile randomize edilmiştir.

Çalışma popülasyonunda kalp yetmezliğine ait klinik belirtileri bulunmayan koroner arter hastaları vardı. Toplamda hastaların %90’ının miyokard infarktüsü ve/veya koronerrevaskülarizasyon geçmişi vardı. Hastaların çoğuna anti-trombosit, lipid düşürücü ilaçlarve beta-blokerleri içeren konvansiyonel tedavinin yanısıra çalışma ilacı verilmiştir.

Temel etkinlik kriterleri, kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve/veya başarıyla geri döndürülen kardiyak arrestin bileşkesidir. Günde birdefa 8 mg Perindopril tert-bütilamin (10 mg Perindopril arjinine eşdeğer) ile tedavisonucunda birincil sonlanım noktasında %1.9 belirgin mutlak bir azalma görülmüştür(%20 rölatif risk azalması, %95Cl [9.4; 28.6] - p<0.001).

Miyokard infarktüsü ve/veya revaskülarizasyon geçmişi bulunan hastalarda birincil sonlanım noktasında plaseboya oranla %22.4 RRR’e karşılık gelen %2.2 mutlak azalma(%95CI [12.0; 31.6] - p<0.001) görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral yolla kullanımın ardından, perindoprilin emilimi hızlıdır ve doruk konsantrasyona 1 saat içinde ulaşılır. Perindopril’in plazma yarı-ömrü 1 saattir. Perindopril bir ön ilaçtır.Alınan perindoprilin %27’si kan dolaşımında aktif metaboliti olan perindoprilata çevrilir.Gıda alımı perindoprilata dönüşümü, dolayısıyla da biyoyararlanımı azalttığı için,perindoprilin arjinin oral yoldan tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.Dağılım:

Serbest perindoprilat için dağılım hacmi yaklaşık 0,2 l/kg’dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle de anjiotensin dönüştürücü enzime bağlanması %20’dir ancak busüreç konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Aktif perindoprilata ek olarak, perindoprilin hiçbiri aktif olmayan beş metaboliti vardır. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrar ile itrah edilir ve serbest kısmın yarı ömrü yaklaşık 17 saattir, kararlı duruma 4 gün içinde ulaşılır.

Doğrusallık:

Perindopril dozu ve ortaya çıkan plazma konsantrasyonu arasında lineerlik kanıtlanmıştır. Hastalardaki karakteristik özellikler

Perindoprilatın yaşlılarda ve kalp ile böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu azalır. Böbrek yetmezliğinin derecesine göre (kreatinin klerensi) doz ayarlamasıönerilmektedir.

Perindoprilatın diyaliz klerensi 70 ml/dakikadır.

Perindopril kinetiği siroz hastalarında değişmektedir: Ana molekülün hepatik klerensi yarıya düşmektedir. Ancak, oluşan perindoprilat miktarı azalmaz ve bu nedenle dozayarlaması gerekmez (Bkz. Bölüm4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli” ve 4.4 “Özelkullanım uyarıları ve önlemleri”).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik oral toksikoloji çalışmalarında (sıçan ve maymunlarda) hedef organ olan böbrekte geri döndürülebilir hasar gözlenmiştir.

İn vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenisite gözlenmemiştir.

Üreme toksikoloji çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlarda) embriyotoksisite veya teratojenisite belirtisi gözlenmemiştir. Ancak, sınıf olarak anjiyotensin dönüştürücüenzim inhibitörleri kemirgenler ve tavşanlarda, geç fetal gelişme üzerine advers etkiyaparak, fetal ölüme ve konjenital etkilere yol açmıştır; renal lezyonlar ve peri ile postnatal mortalitede artış gözlenmiştir. Dişi veya erkek sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir.Sıçan ve farelerde yapılan uzun dönem çalışmalarda karsinojenite gözlenmemiştir.