5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: perindopril ve diüretikler ATC kodu: C09BA04 Etki mekanizmaları:

COVERSYL PLUS, bir ADE inhibitörü olan, perindopril arjinin tuzu ile bir klorosülfamid diüretik olan indapamid kombinasyonudur. Farmakolojik özellikleri her iki bileşenin ayrı ayrı özelliklerinin yanı sıra iki ürün birlikte kullanıldığında ortaya çıkan aditif, sinerjik etki ile oluşmaktadır.

Perindopril ile ilişkili:

Perindopril, bir ADE inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Bu enzim, anjiyotensin I’in,

vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin II’ye dönüşmesini sağlar; ek olarak, anjiyotensin II

19/26

adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır ve vazodilatatör bir madde olan bradikininin inaktif heptapeptidlere yıkımını sağlar. Bunun sonucunda:

-aldosteron salgısında azalma olur,

-aldosteronun negatif "feedback" etkisi ortadan kalktığından plazma renin aktivitesinde artış ortaya çıkar,

-özellikle kaslardaki ve böbrekteki damarlar üzerinde seçici etkisi ile total periferik dirençte azalma oluşur ve kronik tedavide eşlik eden su ve tuz tutulması veya refleks taşikardi görülmez. Perindopril’in antihipertansif etkisi, düşük veya normal renin konsantrasyonuna sahip hastalar üzerinde de ortaya çıkar.

Perindopril, aktif metaboliti perindoprilat üzerinden etki gösterir. Diğer metabolitleri inaktiftir. Perindopril aşağıdaki mekanizmalarla kalbin iş yükünü azaltır:

-muhtemelen prostaglandin metabolizması üzerindeki değişikliklerle, venler üzerinde vazodilatatör etki: pre-load’da azalma,

-total periferik dirençte azalma: after-load’da azalma.

Kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yürütülen çalışmalar aşağıdakilerin gerçekleştiğini göstermiştir:

-sol ve sağ ventriküler dolum basıncında bir azalma,

-total periferik vasküler dirençte bir azalma,

-kardiyak "output"ta bir artış ve kardiyak indekste düzelme,

-kastaki bölgesel kan akımında bir artış. Egzersiz testlerinde de düzelme görülmüştür.

İndapamid ile ilişkili:

İndapamid farmakolojik olarak tiazid grubu diüretikler ile ilişkili, indol çekirdeği içeren bir sülfonamid türevidir. İndapamid, kortikal dilüsyon segmentinde sodyumun rezorpsiyonunu inhibe eder. Doza bağımlı bir şekilde idrarla sodyum ve klor atılımını, daha az olarak da potasyum ve magnezyum atılımını ve dolayısı ile de üre çıkışını artırır ve antihipertansif etki gösterir.

Antihipertansif etkinin özellikleri: COVERSYL PLUS ile ilişkili:

COVERSYL PLUS, yaşı ne olursa olsun hipertansif hastalarda, yatar veya ayakta pozisyonda diastolik ve sistolik arter kan basıncı üzerinde, doza bağımlı bir antihipertansif etki gösterir. Çok merkezli, randomize, çift kör aktif kontrollü PICXEL çalışmasında ekokardiyografi ile perindopril/indapamid kombinasyonunun LVH versus enalapril monoterapi üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir.

PICXEL çalışmasında LVH’lı (sol ventriküler kütle indeksi (LVMI) erkeklerde > 120 g/m², kadınlarda > 100 g/m² olarak tanımlanmış) hipertansif hastalar bir yıllık tedavi süresince günde bir kez 2 mg perindopril tert-bütilamin (2.5 mg perindopril arjinine karşılık)/0.625 mg indapamid veya 10 mg enalapril ile randomize edilmiştir. Kan basıncı kontrolüne bağlı olarak doz miktarı günde 8 mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril arjinine karşılık)/indapamid 2.5 mg veya 40 mg enalaprile kadar yükseltilebilir. Deneklerden yalnız %34’ü 2 mg perindopril tert-bütilamin (2.5 mg perindopril arjinine karşılık)/0.625 mg indapamid ile tedaviye devam etmiştir (%20 enalapril 10 mg).

Tedavi sonunda LVMI, tüm randomize hasta popülasyonunda, perindpril/indapamid grubunda (-10.1 g/m²) enalapril grubuna (-1.1 g/m²) oranla önemli ölçüde azalmıştır. LVMI değişikliğinde gruplar arası fark -8.3’tür (%95 CI (-11.5, -5.0), p<0.0001). Peindopril 8 mg (10 mg perindopril arjinine karşılık)/indapamid 2.5 mg dozunun LVMI’ye daha iyi etkisi olmuştur.

Kan basıncına göre randomize popülasyonda tahmini ortalama gruplar arası fark, perindopril/indapamid grubu lehine, sistolik kan basıncı için -5.8 mmHg (%95 CI (-7.9, -3.7), p<0.0001) ve diyastolik kan basıncı için -2.3 mmHg (%95 CI (-3.6,-0.9), p=0.0004).

Perindopril ile ilişkili:

Perindopril, hafif, orta ya da ileri, her derecede hipertansiyonda etkilidir. Ayakta veya yatar pozisyonda sistolik ve diastolik arteryel basınçta bir azalma gözlenmiştir. Tek bir dozdan sonra antihipertansif etki, 4. ve 6. saatler arasında maksimumdur ve 24 saat boyunca devam eder.

24. saatte de ADE üzerinde yüksek düzeyde, yaklaşık %80 rezidüel baskılama mevcuttur. Yanıt veren olgularda, kan basıncında bir ay içinde normale döner ve taşifilaksi ortaya çıkmaksızın devam eder.

Tedavinin kesilmesinin herhangi bir rebound etkisi yoktur.

Perindopril ana arter gövdelerinin elastisitesini korur, direnç arterlerindeki yapısal değişiklikleri

düzeltir ve sol ventrikül hipertrofisini azaltır.

Gerekirse tiazid grubu bir diüretik ilavesi aditif sinerji yaratır.

ADE inhibitörlerinin tiazid grubu ile kombinasyonu sadece diüretiklerle oluşan hipokalemi riskini azaltır.

İndapamid ile ilişkili:

Monoterapi olarak uygulanan İndapamid 24 saat süren antihipertansif etkiye sahiptir. Bu etki, diüretik etkisinin çok az olduğu dozlarda ortaya çıkar.

Antihipertansif etki, arter kompliyansındaki artış ve total ve arterioler periferik dirençteki azalma ile orantılıdır.

İndapamid, sol ventrikül hipertrofisini geriletir.

Tiazid diüretiklerin ve ilişkili maddelerin tavan dozuna erişildiğinde, antihipertansif etki bir platoya ulaşır, buna karşın istenmeyen etkiler artmaya devam eder. Eğer tedavi etkisiz ise, dozlar artırılmamalıdır.

Bunun yanı sıra gösterilmiştir ki, İndapamid’in hipertansif hastalarda kısa, orta ve uzun dönemde:

-lipid metabolizması üzerinde (trigliseridler, total kolesterol, HDL-kolesterol ve LDL-kolesterol) hiçbir etkisi yoktur,

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

COVERSYL PLUS ile ilişkili:

Perindopril ve İndapamid’in birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumundaki farmakokinetik özelliklerini değiştirmez. Perindopril ile ilişkili: Emilim:

Perindopril oral yoldan hızla emilir. Konsantrasyon doruğu 1 saat içinde tamamlanır.

Perindoprilin plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Dağılım:

Bağsız perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0.2 l/kg’dur. Perindoprilatın plazma

proteinlerine, özellikle ADElere bağlanma oranı %20’dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

22/26

Biyotransformasyon:

Perindopril bir ön ilaçtır. Alınan perindopril dozunun %27’si kan akımına aktif metabolit perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril hepsi inaktif olan 5 metabolit daha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşılır. Gıda tüketimi perindoprilat oluşumunu, yani biyoyararlanımı, azaltır. Bu nedenle perindopril arjinin tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır. Eliminasyon:

Perindoprilat idrarla atılır ve bağlı olmayan fraksiyonun son yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4 gün içinde sabit duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Perindopril dozu ile plazmada maruz kalışı arasında lineer bir ilişki olduğu daha önce kanıtlanmıştır. Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek ve kalp yetmezliği olan hastalarda ve yaşlılarda perindoprilatın eliminasyonu azalmaktadır. Böbrek yetmezliği halinde zayıflığın derecesine göre (kreatinin klerensı) doz ayarlaması gereklidir..

Perindoprilatın diyalizle klerensi 70 ml/dakikadır.

Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: ana maddenin karaciğer klerensi yarı yarıya azalır. Bununla beraber, oluşan perindoprilat miktarı değişmez, bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir. (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4)

İndapamid ile ilişkili: Emilim:

İndapamid sindirim sisteminden hızla ve tamamen emilir. Dağılım:

Doruk plazma düzeyine insanlarda, ürünün oral uygulanmasından yaklaşık bir saat sonra

ulaşılır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 79’dur.

Biyotransformasyon:

İlaç karaciğerde büyük oranda metabolize olur, sadece %5 ile %7 oranında doz değişmemiş ilaç

olarak idrara geçer.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü 14 ila 24 saat arasındadır (ortalama 18 saat). Tekrarlanan dozlar birikime yol açmaz. Atılım, inaktif metabolitler halinde temel olarak idrar (%70) ve dışkı yolu ile (%22) gerçekleşmektedir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Yoktur

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda indapamid farmakokinetiği değişmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

COVERSYL PLUS’ın toksisitesi, bileşenlerinden az miktarda yüksektir. Sıçanda böbrek manifestasyonlarının artmadığı görülmektedir. Bununla beraber kombinasyon köpeklerde gastrointestinal toksisite oluşturmaktadır. Buna ek olarak, sıçanlarda anne üzerindeki toksik etkilerin (perindopril ile karşılaştırıldığında) artmış olduğu görülmüştür. Yine de kullanılan terapötik dozlarla karşılaştırıldığında yan etkiler çok belirgin bir güvenilirlik aralığına karşılık gelen dozlarda ortaya çıkmaktadır. Perindopril ile ilişkili:

Kronik oral toksisite çalışmalarında (sıçan ve maymunlar), hedef organ olan böbrekte düzeltilebilir hasar gözlenmiştir.

İn vitro veya in vivo çalışmalarda mutajenisite görülmemiştir.

Reprodüksiyon toksikolojisi çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymun) embriyotoksisite veya teratojenisite belirtisine rastlanmamıştır. Yinede, ADE inhibitörlerinin, sınıf olarak, fetal ölümle sonuçlanan geç fetal gelişim etkilerini indüklediği kanıtlanmıştır. Kemirgen ve tavşanlarda konjenital etkiler; renal lezyonlar ve perinatal ve postnatal mortalitede artış görülmüştür.

Sıçan ve fareler üzerinde yapılan uzun dönem çalışmalarda karsinojenisite görülmemiştir. İndapamid ile ilişkili:

Oral yoldan değişik hayvan türlerine uygulanan yüksek dozlar (terapötik dozun 40 ile 8000 katı) indapamidin diüretik özelliklerinin şiddetlendiğini göstermiştir. İntravenöz veya intraperitonel yoldan uyuglanan indapamid ile yapılan akut toksisite çalışmalarında başlıca zehirlenme semptomları indapamidin farmakolojik etkisine bağlıdır, yani bradipne ve periferal vazodilatasyondur.

İndapamidin mutajenik ve karsinojenik özellikleri bulunmamaktadır.

24/26