5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX09.

Daptomisin, yeni bir antibiyotik sınıfı olan siklik lipopeptitlere dahil bir antibakteriyel ajandır. Daptomisin, Gram-pozitif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde klinik yarar sağlayan doğal bir üründür. Daptomisin, metisiline, vankomisine ve linezolide dirençli izolatlar da dahil olmak üzere antibiyotiğe dirençli Gram-pozitif bakterilere karşı etkinliğe sahiptir.

Etki mekanizması:

Daptomisinin etki mekanizması diğer tüm antibiyotiklerinkinden farklıdır. Daptomisin bakteriyel membranlara bağlanır ve hem büyüme fazındaki, hem de durağan fazdaki hücrelerde membran potansiyelinin hızla depolarize olmasına neden olur. Membran potansiyelindeki bu kayıp; protein, DNA ve RNA sentezinin inhibisyonuna neden olur.
Bunun sonucunda, ihmal edilebilir düzeyde hücre lizisiyle birlikte bakteriyel hücre ölümü gerçekleşir.

Direnç mekanizması:

Şu anda kadar daptomisine karşı herhangi bir direnç mekanizması saptanmış değildir.
Daptomisine karşı dirence katkıda bulunduğu bilinen transfer edilebilir herhangi bir element şu anda mevcut değildir.

CUBICIN terapisi ile, diğer antibiyotiklerde de olduğu gibi, tedavisi zor enfeksiyonları olan hastalarda ve/veya uzun süreli olarak kullanıldığında hem S. aureus, hem de enterokok izolatlarında duyarlılıkta ortaya çıkan azalmalar gözlenmiştir.

Farmakokinetik/farmakokinetik ilişkisi:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Intravenöz yolla uygulandığından emilim bilgisi mevcut değildir.

Dağılım:

Sağlıklı erişkin gönüllülerde daptomisinin kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 0.1 L/kg olarak bulunmuştur; bu dağılım büyük oranda ekstraselüler alanla uyumludur. Tek ve çoklu dozları takiben daptomisin tercihli olarak yüksek derecede vaskülarize dokulara dağılır ve az oranda kan-beyin bariyeri ve plasenta geçişi mevcuttur.

Daptomisin sağlıklı gönüllülerde insan plazma proteinlerine konsantrasyondan bağımsız olarak geri dönüşümlü şekilde bağlanırken (ortalama %90-93), anlamlı renal yetmezliği olan gönüllülerde (kreatinin klerensi <30 mL/dakika olan hastalar ya da diyaliz hastalarında) ise daha düşük oranlarda bağlanma eğilimi göstermiştir (83.5-87.6).

Biyotransformasyon:

İn vitro çalışmalar, insanlarda daptomisinin karaciğerde mikrozomal metabolizmaya ya hiç uğramadığını ya da sınırlı düzeyde uğradığını ve daptomisin metabolizasyonuna CYP450 katılımının minimum düzeyde olduğunu göstermiştir. İn vitro çalışmalarda, daptomisinin klinik açıdan anlamlı insan CYP izoformlarının (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktivitelerini inhibe etmediği ya da indüklemediği saptanmıştır.

6 mg/kg dozda daptomisin alan gönüllülerden alınan plazma örneklerinde hiçbir metabolit gözlenmemiştir; bu da sistemik metabolizasyonun düşük düzeyde gerçekleştiğini ya da hiç gerçekleşmediğini düşündürmektedir. Ayrıca radyoaktif-işaretli ilacın insanlara uygulanmasını takiben, toplam radyoaktif-işaretli ve mikrobiyolojik olarak aktif konsantrasyonlar değerlendirilmiş ve plazmada hiçbir metabolit gözlenmemiştir. İdrarda saptanan dört minör metabolitten ikisi, düşük konsantrasyonlarda bulunan Faz I oksidatif metabolitlerdir.

Eliminasyon:

Daptomisin, büyük oranda böbrekler yoluyla atılır. Daptomisinin aktif tübüler sekresyonu yoktur ya da minimum düzeydedir.

Daptomisinin plazma klerensi yaklaşık 7-9 mL/saat/kg, renal klerensi ise is 4-7 mL/saat/kg’dır.

Radyo-işaretli materyal kullanılarak yapılan bir kütlesel denge çalışmasında, uygulanan dozun %78’i (toplam radyoaktivite esas alınarak) idrardan geri kazanılmıştır. Değişmeden kalan daptomisinin idrardan geri kazanılan kısmı dozun yaklaşık %52’si oranında olmuştur.
Uygulanan radyo-işaretli materyalin yaklaşık %5’i dışkı yoluyla atılmıştır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Daptomisinin farmakokinetiği, 14 güne kadar günde tek doz olarak uygulanan 4-12 mg/kg dozlarda genellikle doğrusal ve zamandan bağımsızdır. Kararlı durum konsantrasyonlarına üçüncü gün dozunda ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Daptomisinin çocuk ve adolesanlarda (< 18 yaş) farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.
Yaşlılar:

Tek başına yaşa dayanan herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Bununla birlikte, renal fonksiyonlar değerlendirilmeli ve şiddetli renal yetmezlik mevcutsa doz azaltılmalıdır.

Obezite:

EAA ile ölçülen daptomisine sistemik maruziyetin orta derecede obez gönüllülerde (Vücut Kitle İndeksi 25-40 kg/m2) obez olmayan gönüllülere göre yaklaşık %28, aşırı derecede obez gönüllülerde (Vücut Kitle İndeksi > 40 kg/m2) ise bu oranın %42 oranında arttığı saptanmıştır. Bununla birlikte, yalnızca obeziteye dayanan herhangi bir doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

Cinsiyet:

Daptomisin farmakokinetiğinde cinsiyetle ilgili olarak klinik açıdan anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

4 mg/kg’lık ya da 6 mg/kg’lık tek doz daptomisinin çeşitli derecelerde renal yetmezliği olan gönüllülere uygulanmasını takiben daptomisin klerensi (CL) düşmüş, sistemik maruziyet (EAA) ise artmıştır. Şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) ve son dönem böbrek yetmezliği olanlarda, maruziyet (EAA) ve eliminasyon yarı ömrü sağlıklı gönüllülere göre 2-3 kat artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda daptomisin uygulamasının iskelet kasları üzerinde etkileri olduğu ve kalp kasında ya da düz kaslarda herhangi bir değişikliğe neden olmadığı saptanmıştır. İskelet kasları üzerindeki etkiler dejeneratif/rejeneratif değişiklikler ve CPK değerlerinde değişken artışlarla karakterizedir. Fibroz ya da rabdomiyoliz gözlenmemiştir. Mikroskobik değişiklikler de dahil olmak üzere tüm kas etkilerinin doz uygulamasının kesilmesinden sonraki 30 gün içinde tam olarak geri döndürülebildiği saptanmıştır.

Erişkin hayvanlarda, periferik sinir üzerindeki etkiler (aksonal dejenerasyonla karakterizedir ve sık sık fonksiyonel değişikliklerle birlikte görülür) iskelet miyopatisi ile ilişkili olan dozlardan daha yüksek dozlarda gözlenmiştir. Hem mikroskobik, hem de fonksiyonel etkilerin geri dönüşü dozdan sonraki 6 ay içinde tamamlanmıştır.

Kemirgenlerde uzun süreli karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır. Yapılan bir dizi in vivo ve in vitro genotoksisite çalışmasında daptomisinin mutajenik ya da klastojenik olmadığı saptanmıştır.

Üreme toksisitesi testlerinde, fertilite, embriyo-fötal ya da postnatal gelişim üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Bununla birlikte, gebe sıçanlarda daptomisin plasentayı geçebilir.

Daptomisinin emziren hayvanlarda anne sütüne geçmesiyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.