5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Progestoj enler ATC kodu: G03DA04

Etki Mekanizması:

Progesteron endojen bir steroid olup insanlarda adrenal korteks, överler ve plasentada sentezlenir. Överin kortex luteumu ve plasenta, progesteronlann ana üretim yeridir. İnsanlarda progesteron, överin korpus luteumundan, ovulasyondan hemen önce başlayarak menstural siklusun 2. yansı olan luteal fazda sentezlenir. Siklusun sonunda korpus luteum’dan progesteron salımmımn aniden kesilmesi, mensturasyonun başlamasına neden olmaktadır. Progesteronun luteal fazda aniden kesilmesi, östrojenin mevcudiyetine bağlı olmaksızın çekilme kanamasına neden olur. Tersine, aşın yüksek dozlar da ara kanamalara neden olabilir

Eğer ovum fertilize olursa, implantasyon yaklaşık 7 gün sonra gerçekleşir ve hemen trofoblastlann gelişimi ile lutetropik hormon, koriyonik hormon matemal sirkülasyona salınarak korpus luteumun ömrünü uzatır. Hamileliğin 2. ve 3. ayında gelişen plasenta hem östrojen, hem progesteron sentezi yapmaya başlar. Bu tarihten sonra artık korpus luteum gestasyonun devamında Önemli bir hormon üretim merkezi olmaz. Doğuma kadar plasenta büyük miktarlarda östrojen ve progesteron üretimine devam eder.

Progesteron, östrojen ile birlikte endometriumu uyararak onu fertilize ovumun yerleşmesi için uygun bir yatak haline getirir. Ovumun endometriuma implantasyonu sonrası ise bu bölge plasenta haline dönüşür. Progesteron, endometriumun kalınlaşması ve ovumun implantasyonuna hazırlanması için gerekli olduğundan korpus luteum fonksiyonu bozuksa, yani yeterli miktarda progesteron oluşturulamıyorsa implantasyon başansız olur. Korpus luteumdan progesteron salınma eksikliğini tanımlayan luteal faz yetersizliği, düşük ile sonuçlanır. Bu nedenle vajinal yoldan uygulanan östrojen luteal faz yetersizliğinin tedavisinde kullanılır. Böylece fertilize ovumun implantasyonu ve erken gebeliğin sürdürülmesi için yapay üreme

teknikleri sırasında vajinal progesteron başarı ile kullanılmaktadır. Aynca, progesteron, hamilelik durumunda menstruasyonun olmamasını da sağlayan maddedir. Uterus motilitesini inhibe eder.

Korpus luteumdan salman progesteron, erken gebeliğin sürdürülebilmesi için gebeliğin 7. haftasına kadar gereklidir. Eğer bu dönemde korpus luteum çıkarılırsa gebelik düşük ile sonuçlanır. Ancak dışarıdan doğal progesteron ilavesi ile düşük önlenebilir. 7. haftadan sonra progesteron üretimi açısından plasenta görevi üzerine almaya başlar. Gebeliğin 10-12. haftasından sonra korpus luteumdan salınan progesteron gebeliğin devamı için gerekli değildir.

Progesteron, pituiter gonadotropin sekresyonunu baskılar ve memelerde lobuloalveoler gelişimi uyarır. Vajinal progesteron (400mg günlük) kullanımı ile doğrudan pituiter sisteme etki ile luteinizan hormon sekresyonu uyarılmıştır. İlave olarak, progesteron luteal fazda vücudun bazal ısısını artırır.

Erken gebelik döneminde plazma progesteron konsantrasyonunun 60-100 nmol / L düzeyinde olduğu (maks. 300 nmol / L) bildirilmiştir. Geç gebelik döneminde ortalama plazma konsantrasyonu 400-600 nmol / L olarak saptanmıştır. Fötal plazma progesteron konsantrasyonlan 2000 nmol / L düzeyinde rapor edilmiştir.

Progesteronun hücresel seviyedeki etkisi tam olarak ortaya konamamıştır. Yine de, hedef dokularda spesifik progesteron bağlayan reseptörlerin bulunduğu, bu reseptörlerin sayısında östrojen uygulama sonrasında artış olduğu bilinmektedir. Sitoplazmik reseptör proteinine bağlanarak progesteron hücre nukleusuna taşımr ve orada kromatin artışına neden olarak yeni RNA yapımına neden olur.

İnsanlarda progesteron’un merkezi sinir sisteminde hem situmulatör, hem depressan etkileri rapor edilmiştir. Bu etkilerin progesteron’un kendisi ile mi yoksa mediatörleri aracılığı ile mi olduğu bilinmemektedir. İnsanlarda intravenöz uygulama sonrası sedatif etki oluşturduğu da bilinmektedir. Ancak bu yüksek kan konsantrasyonlanna vajinal veya rektal uygulama sonrası ulaşılamayacağı için CYCLOGEST® uygulama sonrası Merkezi Sinir Sisteminde bu tür etki beklenmemektedir.

Sentetik progesteronlardan farklı olarak doğal progesteron, androjenik veya östrojenik özellik taşımaz.

In-vitro fertilizasyonda luteal destek

Progesteron’un luteal fazı desteklemek amacıyla kullanımı, geniş meta-analiz yöntemi ile gösterilmiştir. Bu çalışmada progesteron tedavisi alan hastalarda anlamlı derecede yüksek gebelik oranı bildirilmiştir.

Vajinal olarak uygulanan progesteronun luteal fazı desteklemek amacıyla intramüsküler progesteron kadar etkili olduğu bilinmektedir. Vajinal olarak uygulanan progesteronun daha düşük kan seviyelerine rağmen, intramüsküler olarak uygulanan progesterondan daha fazla endometriyal seviyelere ulaştığı gösterilmiştir.

Yardımcı üreme teknikleri sırasında luteal faz destekleyici tedaviler yaygm olarak kullanılmaktadır. Vajinal progesteron, doğrudan luteal desteği sağlamak amacıyla kullanılabilecek bir formdur. Bu şekilde korpus luteumun fonksiyonundan bağımsız olarak fayda sunar.

Vajinal yolla kullanımın özel amacı, bu uygulama yöntemi ile, oral yolun aksine progesteron metabolitleri oluşmadığı için bu metabolitlere özgü etkilerin bulunmamasıdır.

Luteal faz desteğinin doğrudan vajinal progesteron ile yapılmasının, tekrarlayan hCG enjeksiyonlarından daha iyi tolere edilmesi nedeniyle, daha uygun ve etkili olduğu bilinmektedir.

Pre-menstural sendrom üzerine etkileri

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel Özellikler

Emilim:

Progesteron, oral, bukkal, rektal veya vajinal uygulama sonrası iyi absorbe olmaktadır. Dağılım:

Progesteron’un kandaki yanlanma ömrü kısadır. Sirküle olan progesteron’un büyük miktan plazma proteinlerine ve özellikle albumin ve kortikosteroid bağlayıcı globuline bağlı durumdadır. Dağılım yanlanma ömrü 3-6 dakika arasındadır.

400mg dozun vajinal yolla kullanıldığı bayanlarda yapılan farmakokinetik çalışmada menstrual siklusun folliküler fazında, progesteron uygulama sonrası yapılan ölçümlerle progesteron seviyesi kanda, 24 saat boyunca düzenli bir plato çizmiştir. Progesteron doz çalışmalan plazma doruk seviyesi ile bu seviyenin altında kalan grafik alanı (eğri altında kalan alan-EAA), kullanılan progesteron dozu ile doğrusal artış göstermemiştir. 400mg dozdan daha yüksek dozlar kullanıldığında progesteronun plazma doruk seviyelerinde artış olmamaktadır. 800mg dozda kişinin maruz kaldığı toplam progesteron miktan da (EAA) değişmemektedir. Bu durum, 400mg’dan sonra kanda progesteron seviyesinin saturasyona ulaştığım göstermektedir.

Vajinal veya rektal yolla 100-400mg progesteron ovüllerin kullanıldığı bir çalışmada uygulamadan 1-8 saat sonra luteal fazdaki kan konsantrasyonlanna ulaşıldığı ve 24 saat boyunca düştüğü gösterilmiştir.

B i votransformasvon:

Kanda progesteron’un yan ömrü karaciğerden hızlı metabolize olmasına bağlı olarak birkaç dakikadır. Progesteron, başlıca karaciğerde (%66) olmak üzere, böbrek, beyin, uterus ve ciltte geniş şekilde biyotransformasyona uğrar. Glukronik asid ile karaciğerde konjuge olarak idrar ve feçes ile atılan progesteron metabolitleri, büyük ölçüde enterohepatik sirkülasyona girer.

Progesteron’un hepatik metabolizasyonu kompleks bir mekanizma olup pregnane
deriveleri ile glukronid veya sülfat ile konjuge şekilleri oluşmakta ve bu şekiller idrarda bulunmaktadır. İnsanlarda saptanan en önemli metaboliti, pregnandiol glukuronid
*dir (pregnane-3a,20a-diol
). Küçük bir miktarda progesteronun yağ dokusunda depolandığının bilinmesine rağmen, bu miktar, önemsiz olarak kabul edilir ve eliminasyondan sonra dokularda progesteron etkisinin devamından sorumlu tutulur. Eliminasyon yanlanma ömrü 19-95 dakikadır.

Eliminasvon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tıpta uzun süreli kullanılan bir preparat olarak yerleşmiş bir emniyet bilgisi bulunmaktadır ve tavsiye edilen bu endikasyonlarda vajinal ve rektal uygulama ile mevcut bilgilere göre mutajenik, teratojenik ve karsinojenik etkileri de içeren toksikolojik bir risk söz konusu değildir.