DACOGEN

Destek bakımı

IPSS alt grubu

Toplam

AML ya da

Toplam yanıt

AML ya da

yanıt oranı

ölüm için geçen

oranı

ölüm için geçen

(CR + PR)

ortalama zaman

(CR + PR)

ortalama zaman

(gün)

(gün)

Tüm hastalar

15/89 (%17)

340

0/81

219

Int-2 ve yüksek

11/61 (%18)

335

0/57

189

riskli

Int-2

8/38 (%21)

371

0/36

263

Yüksek riskli

3/23 (%13)

260

0/21

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Desitabinin farmakokinetik profili, terminal yarılanma süresi 35 dakika olan multipl-kompartman

dispozisyon modeline uyar.

Emilim:

Desitabinin farmakokinetik özellikleri, ilacın 3 gün süreyle sekiz saatlik aralarla 15 mg/ m2 dozunda ve 3 saatlik sabit infüzyonlarla verildiği 14 kanser hastasında tam olarak belirlenmiştir. Desitabinin farmakokinetik profili, terminal yarılanma süresi 35 dakika olan multipl-kompartman dispozisyon modeline uyar. Üç gün peşpeşe sekiz saatlik aralarla verildiğinde plazmada birikim olmamaktadır. Yirmi üç hastada 5 gün süreyle günde 1 saatlik infüzyonlarla DACOGEN verilmesinden sonra bildirilen farmakokinetik özellikler de benzer olarak bildirilmiştir. Dağılım:

Kanserli hastalarda intravenöz uygulaması ulaşılan kararlı dağılım hacmi, ilacın periferik dokuya dağılımına işaret eder şekilde yaklaşık 70 litre/m2 olarak bulunmuştur. Desitabin (in vitro) plazma proteinlerine ihmal edilecek düzeyde (<1%) bağlanır. Buna ek olarak desitabin zayıf bir P-gp substratıdır.

Biyotransformasyon:

Hücre içinde desitabin, ilgili trifosfatlara etkili fosfokinaz aktivitesi yoluyla olan ardışık fosforilasyon ile aktive olur; daha sonra DNA polimeraz ile hücreye inkorpere olur. Sitokrom P450 sisteminin desitabinin metabolizmasında etkili olmadığı in vitro verilerle gösterilmiştir. Bunun yerine, esas olarak karaciğerde ama aynı zamanda granülositlerde, barsak epitelinde ve plazmada olmak üzere sitidin deaminazın deaminasyonu, desitabinin primer metabolizasyon yoludur. Günümüzde desitabinin in vivo metabolitleri kesin olarak belirlenememiştir. Toplam vücut klerensinin yüksek olması ve değişmemiş olarak üriner atılımının düşük (uygulanan dozun %1’inden az) olması desitabinin büyük olasılıkla in vivo olarak metabolize olduğunu gösterir. Eliminasyon:

Kanser hastalarında intravenöz uygulama sonrası ortalama plazma klerensi yaklaşık olarak saatte 130 l/m2 olarak bulunmuştur. Bireysel farklılıklar orta derecelidir (yaklaşık %50). İlacın değişmeden atılımının, desitabinin atılımında ancak çok küçük bir etkisi bulunmaktadır. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Desitabin kullanılarak yapılan karsinojenite çalışmaları bulunmamaktadır. Literatürden elde edilen kanıtlar desitabinin karsinojen potansiyeli olduğuna işaret etmektedir.

Desitabinin genotoksik potensiyeli olduğunu gösterecek in vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen yeterli veri bulunmaktadır.

İn vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen veriler, Desitabin’in genotoksik potansiyeli olduğuna dair yeterli kanıt sağlamaktadır.

Literatürden elde edilen veriler, fertilite, embriyo-fetal ve post-natal gelişim dahil üreme siklusunun her döneminde desitabinin advers etkileri bulunduğuna işaret etmektedir. Sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen multi-siklus ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları primer toksisitenin, tedavinin kesilmesiyle geri dönen kemik iliği üzerindeki etkiler dahil kemik iliği baskılanması olduğunu göstermektedir. Mide-barsak sistemi toksisitesi ve erkeklerde planlanmış düzelme periyotlarından sonra da geri dönmeyen testis atrofisi gözlenmiştir.