5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:    Seks hormonları ve genital sistem modülatörleri, Anti

gonadotropinler ve benzeri maddeler ATC Kodu: G03XA01

Danazol, 17a-pregna-2,4-dien-20-ino-(2,3-d)-izoksazol-17-ol, etisterondan türetilen sentetik bir steroid olup, FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERi aşağıdaki gibidir:

Androjen reseptörleri için bağıl olarak belirgin afinite, östrojen reseptörleri için en az belirgin afinite ve progesteron reseptörleri için az belirgin afinite. Danazol, zayıf bir androjendir ancak bunun yanı sıra antiandrojenik, progestojenik, antiprogestojenik, östrojenik ve antiöstrojenik etkileri gözlenmiştir. Gonodal steroidlerin sentezinin engellenmesi muhtemelen 3P hidroksisteroid dehidrogenaz, 17P-hidroksisteroid dehidrogenaz, 17hidroksilaz, 17, 20 liyaz, 11P hidroksilaz, 21 hidroksilaz ve kolesterol yan zincirinin ayrılma enzimlerini içeren steroidogenez enzimlerinin inhibisyonu ile ya da alternatif olarak genellikle granülozda ve luteal hücrelerde gonadotropik hormonlar tarafından uyarılan siklik AMP birikiminin inhibisyonu ile gerçekleşir. FSH ve LH orta döngü dalgalanmasının inhibisyonu LH pulsasitesindeki değişiklik gibidir. Danazol, menopozdan sonra gonadotropinlerin ortalama plazma seviyelerini de azaltabilir. Plazma proteinleri üzerindeki geniş etki artmış protrombin, plazminojen, antitrombin III, alfa-2 makroglobulin, C1 esteraz inhibitörü ve eritropoietin ve azalmış fibrinojen, tiroid bağlayıcıları ve cinsiyet hormonu bağlayan globülinlerdir. DANASİN, plazmada bağlanmamış taşınan testosteron miktarını ve konsantrasyonunu arttırır. Hipotolamik-hipofiz-gonadal ekseni üzerindeki danazolün baskılayıcı etkileri tedaviden sonra 60-90 gün içinde döngüsel aktivite nüksünde tersinirdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

DANASİN, gastrointestinal sistemden absorbe olur, dozdan yaklaşık 2-3 saat sonra 50-80 ng/ml pik plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Gıdalar yüksek derecede lipofilik bileşik olan danazolün emilimini ve çözünmesini kolaylaştırarak safra akışını uyarır.

Dağılım:

Radyo-etiketli danazol ile doku dağılımı çalışmaları, bağırsaklarda ve midede radyoaktivite varlığını devam ettiğini ve danazol ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girebildiğini göstermiştir. Radyoaktiviteye dair tutarlı bir lokalizasyonu böbreküstü bezi ve boşaltım organları dışında herhangi bir dokuda tespit edilmemiştir.

Biyotransformasyon:

Açlık durumuna kıyasla, yüksek yağ içerikli gıdalarla birlikte alındığında biyoyararlanım 3 kat artış göstermiştir. Danazolün izole edilmiş metabolitlerinin hiçbiri danazol ile karşılaştırılabilir pitüiter inhibisyon aktivitesi sergilemez. Danazolün insanlardaki ana üriner metabolitleri, 2-hidroksimetiletisteron ve etisterondur. Diğer tanımlanan küçük üriner metabolitleri A-2-hidroksimetiletisteron, 6B-hidroksi-2-hidroksimetiletisteron ve A-6B-hidroksi-2-hidroksimetiletisterondur. Bu metabolitlerin hiçbirinin antigonadotropik aktivite sergilediği görülmemiştir.

Eliminasyon:

Tek bir doz danazolün belirgin plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 3-6 saattir. Çoklu dozları ile bu yaklaşık 26 saate çıkabilir.

Maymunlarda 96 saat içinde radyoaktif dozun %36’sı idrarda ve %48’i feçeste geri kazanılabilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

DANASİN’in doğrusallık/doğrusal olmayan durumu konusunda yeterli    çalışma

bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mevcut hiçbir veri bulunmamaktadır.