5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Ürolojikler ATC kodu: G04BX14

Etkimekanizması

Dapoksetin, IC₅₀ değerleri 1.12 nM olan güçlü bir selektif serotonin gerialım inhibitörü (SSRİ) ilaçtır; insanlardaki majör metabolitleri desmetildapoksetin (IC₅₀ < 1.0 nM) vedidesmetildapoksetin (IC₅₀ = 2.0 nM) eşdeğer güçteyken dapoksetin-N-oksit daha az güçlü(IC₅₀= 282 nM) seratonin gerialım inhibisyonu yapar.

İnsanlarda ejakülasyon esas olarak sempatik sinir sistemince yönetilmektedir. Ejakülasyon yolağı, başlangıç olarak beyindeki bir dizi nükleusun (medial preoptik ve paraventrikülernükleuslar) etkisi altındaki beyin sapı tarafından yönetilen ve bir spinal refleksmerkezinden orijin alır.

Dapoksetinin prematür ejakülasyondaki etkisinin nöronlardaki serotonin geri aliminin

inhibisyonu ardından nörotransmitterin presinaptik ve postsinaptik reseptörlerde etkisinin potensiyalize olması yoluyla olduğuna inanılmaktadır.

Sıçanlarda dapoksetin ejakülatuar dışarı fırlatma refleksini, supraspinal seviyedeki lateral paragigantoselüler nükleus (LPGi) üzerinde etki ederek inhibe eder. Seminal vezikülleri, vasdeferensi, prostatı, bulboüretral kasları ve mesane boynunu innerve eden postgangliyoniksempatik lifler, bu yapıların koordineli bir şekilde kasılmasını sağlayarak ejakülasyonunoluşmasını sağlar. Dapoksetin sıçanlarda bu ejakülatuar refleksi modüle eder.

Klinikçalışmalar

Dapoksetin hidroklorürün prematür ejakülasyonun tedavisindeki etkinliği toplam 6081 deneğin randomize edildiği çift kör, plasebo kontrollü beş klinik çalışmayla gösterilmiştir.Çalışmaya dahil edilenler 18 yaş ve üzerindeydi, çalışmaya alınmadan önceki 6 aylıkdönemdeki cinsel ilişki deneyimlerinin çoğunda bir prematür ejakülasyon hikayesibulunuyordu. Prematür ejakülasyon DSM-IV tanı kriterlerine göre belirlenmişti: kısaejakülasyon süresi (dört çalışmada saat durdurma yöntemiyle ölçülen intravajinal ejakülasyongecikme (latens) süresinin [IELT; vajinal penetrasyondan intravajinal ejakülasyona kadargeçen süre] 2 dakika veya daha kısa olması şeklinde belirlenmiştir), ejakülasyon üzerindekikontrolün zayıf olması, duruma bağlı belirgin sıkıntı ya da ilişki kurma zorluğu olması.

Erektil disfonksiyon dahil diğer cinsel bozuklukların olduğu bireyler ya da prematür ejakülasyon nedeniyle diğer farmakoterapi formlarını kullananlar çalışmalara dahiledilmemiştir.

Tüm randomize çalışmaların sonuçlan birbiriyle tutarlı bulunmuştur. Etkinlik 12 hafta tedaviden sonra görülmüştür. Çalışmalardan birinde çalışmaya hem Avrupa Birliği’nden(AB), hem de AB dışından hastalar dahil edilmiş ve tedavi süresi 24 hafta olarak tutulmuştur.Bu çalışmaya, 385’i plasebo, 388’i gerektiğinde 30 mg dapoksetin hidroklorür alacak şekildeve 389’u gerektiğinde 60 mg dapoksetin hidroklorür alacak şekilde toplam 1162 denekrandomize edilmiştir. Aşağıdaki tabloların ilkinde tüm tedavi gruplarında çalışma sonundakiortalama ve medyan IELTTer, İkincisinde ise çalışma sonunda ortalama IELT süresinde enazından spesifik bir düzey sağlanan deneklerin kümülatif dağılımı gösterilmiştir. Diğerçalışmalarda ve 12’inci haftanın havuzlanmış analizinde tutarlı sonuçlar görülmüştür.

Tablo 1: Çalışma sonunda bulunan en küçük kareler yöntemine göre ortalama ve () medyan IELT süreleri*

* Başlangıçtan sonra değeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri ileri doğru taşınmıştır. **Farklılık istatistiksel olarak anlamlı düzeydeydi (P-değeri < 0.001).

Tablo 2: Çalışma sonunda ortalama IELT süresinde en azından spesifik bir düzey sağlanan denekler*

IELT’deki uzamanın boyutu başlangıçtaki IELT ile ilişkilidir ve denekler arasında farklılıklar göstermektedir. Dapoksetin hidroklorür tedavisinin klinikle ilişkisi daha sonragerçekleştirilen birçok hasta bildirimleri ve yanıt verenlerin analiziyle de gösterilmiştir.

Ejakülasyonun kontrolünde en az iki kategori artış ve ejakülasyonla ilişkili sıkıntıda en az bir kategorilik bir azalma görülen hastalar "tedaviye yanıt veren" birey olarak tanımlanmıştır.Çalışmanın 12 ya da 24’üncü haftasında her iki dapoksetin hidroklorür grubunda yer alandeneklerin plaseboya oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlası tedaviye yanıtvermiştir. On ikinci haftada yanıt verenlerin oranı (havuzlanmış analiz) dapoksetin 30 mg(% 11.1- % 95 GA [7.24; 14.87]) ve 60 mg (% 16.4- % 95GA [13.01; 19.75]) alanlardaplasebo alanlara göre daha yüksek orandaydı.

Tedavi gruplarındaki deneklerden çalışmanın başlangıcından itibaren prematür ejakülasyonlarım "Değişikliğin Klinik Global İzlenimi” [Clinical Global Lnpression ofChange; (CGIC)] sonuç ölçümlerine göre “daha fazla iyileşme”den “daha fazla kötüleşme”yedeğişen aralıkta karşılaştırmaları istenerek dapoksetin hidroklorürün tedavi etkisinin klinikleilişkisi belirlenmiştir. Çalışma sonunda deneklerin %28.4 (30 mg grubu) ve % 35.5’u (60mg grubu) durumlarını "daha iyi" veya "çok daha iyi" olarak belirtirken bu oran plaseboalanlarda %14’te kalmıştır. Durumlarını "biraz daha iyi" olarak belirtenlerin oranıdapoksetin 30 mg alanlarda %53.4, 60 mg alanlarda %65.6 iken, bu oran plasebo alanlarda%28.8’de kalmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Dapoksetin oral uygulama sonrası hızla emilir, hemen tümüyle plazma proteinlerine bağlı olarak hızlı bir dağılıma uğrar, karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri tarafındanmetabolize edildikten sonra idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. Eliminasyonuhızlıdır ve oral yoldan uygulama sonrası terminal yarılanma ömrü 19.3 saattir.

Emilim:

Dapoksetin oral uygulama sonrası, tabletin alınmasından sonra yaklaşık 1-2 saatte maksimum plazma konsantrasyonuna (C_maks) ulaşılacak şekilde hızla emilir. Mutlak biyoyararlanımı%42’dir (%15 ila %76 aralığında) ve 30 mg ile 60 mg dozlar arasında maruziyette (EAA veCmaks) dozla orantılı artışlar görülmüştür. Birden fazla doz alımı durumunda hemdapoksetinin, hem de aktif metaboliti desmetildapoksetinin (DED) EAA değerleri, tek dozdaalınmasına göre yaklaşık %50 daha yüksek olmaktadır.

Yağ oranı yüksek yemekle birlikte alınması dapoksetinin C_maks değerini hafifçe (%10) azaltmış ve pik plazma konsantrasyonuna (EAA) ulaşma zamanını hafifçe (%12) uzatmıştır.Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı değildir. DAPORİN yemeklerle birlikte ya da yemekharicinde alınabilir.

Dağılım:

İn vitro koşullarda dapoksetinin % 99’dan fazlası insan serum proteinlerine bağlıdır. Aktif metabolit olan desmetildapoksetinin (DED) % 98.5’i proteinlere bağlıdır. Dapoksetininortalama kararlı düzey dağılım hacmi 162 litredir.

Biyotransformasvon:

Yapılan in vitro çalışmalar dapoksetinin esas olarak CYP2D6, CYP3A4 ve flavin mono-oksijenaz (FMO-1) olmak üzere karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri ile

metabolize olduğu göstermiştir. C-dapoksetin oral yoldan uygulama sonrasında, N-oksidasyon, N-demetilasyon, naftil hidroksilasyon, glukuronidasyon ve sülfatlanma şeklinde metabolize olur. Oral uygulama sonrası presistemik ilk geçiş etkisine işaret eden kanıtlarbulunmaktadır.

İntakt dapoksetin ve dapoksetin-N-oksit plazmada dolaşan majör maddeler olarak bulunmuştur. Yapılan bir seri in vitro bağlanma ve taşınma çalışmasında dapoksetin-N-oksit metabolitinin aktif olmadığını göstermiştir. Diğer metabolitler arasında dolaşımdakitıbbi ilaçla ilişkili maddelerin %3’ünden azını oluşturan desmetildapoksetin iledidesmetildapoksetin bulunmaktadır. İn vitro bağlanma çalışmalarında desmetildapoksetinin(DED) dapoksetinle eşit potense sahip olduğu ve desmetildapoksetinin dapoksetinininpotensinin %50’sine sahip olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bağlanmamış DED’eolan maruziyet oranını gösteren EAA ve C_maks değerleri serbest dapoksetin maruziyetininsırasıyla yaklaşık %50 ve %23’ü kadardır.

Eliminasvon:

Dapoksetin esas olarak idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. İdrarda değişmeden atılan aktif madde tespit edilememiştir. Oral uygulamadan sonra dapoksetinin,uygulama sonrası 24 saatte pik plazma konsantrasyonları %5’ten düşük ve terminal yarı ömrüyaklaşık 19 saat olacak şekilde yaklaşık 1.5 saatlik bir başlangıç (dispozisyon) yarı ömrüvardır. Oral uygulanma sonrası DED’in terminal yanlanma ömrü yaklaşık 19 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Konu ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Özel popülasvonlardaki farmakokinetik özellikler:

DED metaboliti, özellikle DED’e olan maruziyetin arttığı durumlarda DAPORİN’in farmakolojik etkinliğine katkıda bulunur. Aşağıda bazı popülasyonlarda aktif fraksiyonparametresindeki artış sunulmaktadır. Bunlar bağlanmamış dapoksetin ve DED’e olanmaruziyetin toplamıdır. DED, dapoksetinle eşit potense sahiptir. Kesin olarak bilinmese dehesaplamalarda DED’in de MSS’ye dapoksetinle aynı şekilde dağıldığı varsayılmaktadır.

Irk

Tek doz 60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen bir klinik farmakolojik analizde beyaz, siyah, İspanyol asıllı ve Asya kökenli ırklar arasında istatistiksel açıdan anlamlı birfark tespit edilmemiştir. Japon ırkından ve beyaz ırktan hastalardafarmakokinetik

özelliklerin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada dapoksetinin plazma düzeyleri, Japon ırkından olan hastalarda, bu ırktaki hastaların vücut ağırlığının daha az olmasına bağlı olarak% 10 ile % 20 daha yüksek olarak bulunmuştur (EAA ve maksimum konsantrasyonlar). İlacaçok düşük miktarda daha fazla maruz kalmanın anlamlı bir klinik etkisi beklenmemektedir.

Yaslılar (65 yas ve üzeri)

60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen tek doz klinik farmakoloji çalışmasının analizi sağlıklı yaşlı erkeklerle sağlıklı genç erişkin erkekler arasında farmakokinetik parametreler(C_maks EAA_inf, T_maks) açısından bir farklılık göstermemiştir. Bu popülasyonda etkililik vegüvenlilik belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Hafif (kreatinin klerensi 50 ile 80 ml/dakika), orta (kreatinin klerensi 30 ile <50 ml/dakika) ve şiddetli (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek işlevlerinormal hastalarda (kreatinin klerensi > 80 ml/dakika) 60 mg dapoksetin kullanılarak bir tekdoz klinik farmakoloji çalışması gerçekleştirilmiştir. Azalan renal fonksiyonlarla dapoksetininEAA’sinde artıl yönünde bir eğilim görülmemiştir. Veriler kısıtlı olmasına rağmen EAAdeğerleri ağır böbrek yetmezliği durumunda böbrek işlevleri normal olanlarınkine oranlayaklaşık 2 kat yüksektir. Dapoksetinin renal diyalize gerek duyan hastalardakifarmakokinetiği değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Dapoksetin ve DED’in farmakokinetiği hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda değişmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan hastalardabağlanmamış dapoksetinin doruk plazma konsantrasyonları (C_maks) %55 ve EAA değerleri%120 kadar artar. Aktif fraksiyonun C_maks değerleri ise değişmeden kalırken EAA değerleriikiye katlanmaktadır.

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda bağlanmamış dapoksetinin C_maks değerleri değişmeden kalırken EAA değerleri üç kattan fazla artmaktadır. Aktif fraksiyonun EAAdeğerleri ise birkaç kat artmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

CYP2D6 Polymorfızmi

60 mg dapoksetin hidroklorür kullanılan bir tek doz klinik farmakoloji çalışmasında CYP2D6 enzimi açısından yavaş metabolize edicilerdeki plazma düzeyleri hızlı metabolizeedicilerdekinden daha yüksek olarak bulunmuştur (dapoksetin için C_maks düzeyleri yaklaşık% 31, EAA düzeyleri yaklaşık %36 daha yüksek ve desmetildapoksetin için C_maks düzeyleriyaklaşık % 98, EAA düzeyleri ise yaklaşık % 161 daha yüksek). Dapoksetin hidroklorürünaktif fraksiyonunun C_maks düzeyleri yaklaşık %46, EAA düzeyleri ise yaklaşık %90 kadaryükselebilir. Bu yükselme dozla ilişkili advers olayların görülme sıklığı ve şiddetindeki artışınnedeni olabilir (bkz. Bölüm 4.2). Dapoksetin hidroklorürün, CYP2D6’yı yavaş metabolizeedenlerdeki güvenliliği, özellikle orta ve potent CYP3A4 inhibitörleri gibi dapoksetinmetabolizmasını inhibe edebilecek diğer tıbbi ürünlerini kullanan hastalarla ilişkilidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.3).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik türlerde (fare, sıçan, tavşan, köpek ve maymunlar) yapılan ve maksimum tolere edilebilen dozlar uygulanarak güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksikolojisi,genetik toksikoloji, karsinojenite, bağımhlık/geri çekilme olasılıkları, fototoksisite vegelişimsel üreme toksikoloji sini değerlendiren preklinik çalışmalarla dapoksetinin tam birgüvenlilik değerlendirmesi yapılmıştır. Çalışmalarda, preklinik türlerde biyo-dönüşümüninsanlara göre daha hızlı olmasına bağlı olarak maksimum tolere edilen dozlarda bazıfarmakokinetik maruziyetle ilgili göstergeler (C_maks ve EAA_{0 24} st), insanlarda gözlenenlereyaklaşmıştır. Ancak vücut ağırlığına göre düzeltilmiş dozlar 100 kattan fazlaydı. Buçalışmaların herhangi birinde klinikle ilişkili güvenlilik tehlikesi bulunmamıştır.

Dapoksetin, Maksimum Önerilen insan Dozunun (Maximum Recommended Human Dose; MRHD) 60 mg olduğu göz önünde tutularak erkeklere verilen mutat dozun yaklaşık iki katımaruziyet (EAA) sağlayan 225 mg/kg/gün dozlarına kadar olan dozlarda ve yaklaşık iki yılsüreyle sıçanlarda kullanıldığında karsinojen bir etki oluşturmamıştır. Dapoksetin aynızamanda uygulanabilecek en yüksek doz olan 6 ay süreyle 100 mg/kg ve 4 ay süreyle 200mg/kg dozunda uygulandığında Tg.rasH2 farelerinde tümör oluşumuna neden olmamıştır.Farelerde oral yoldan 6 ay süreyle günde 100 mg/kg uygulanmada sabit durumdakidapoksetin maruziyeti, klinikte tek dozda 60 mg’lık tek dozla sağlanandan düşüktür.

Erkek ve dişi sıçanlarda fertikte, üreme performansı ya da üreme organ morfolojisi üzerinde bir etki görülmemiş ve sıçan veya tavşanlarda embriyotoksisite ya da fetotoksisiteye işareteden herhangi advers bir bulguya rastlanmamıştır. Üreme toksikolojisi çalışmaları arasındaperinatal ve postnatal dönemde maruziyete bağlı advers etki görülme riskini değerlendirençalışmalar yer almamaktadır.