5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Mukolitikler (asetilsistein), analjezikler (parasetamol)

ATC Kodu: R05 CB01 (asetilsistein), N02BE01 (parasetamol)

Asetilsistein

Asetilsistein, doğal bir aminoasit olan L-sistein’in N-asetillenmiş türevi olup, mukolitik olarak kullanılan bir ajandır.

Yapısında bulunan sülfıdril grubu ile glikoprotein içerisindeki disülfınit bağlarını koparma özelliğinden dolayı mukoid ve mukopürülan sekresyonlar üzerine etki göstermektedir. Solunum yollarında biriken balgam yoğunluğunu, yapışkanlığını azaltır ve bu özelliği sayesinde balgamı su gibi akıcı kıvama getirir.

Balgamın çözünmesine yardımcı olur. Bronşiyal sekresyonların atıhmım ve solunumu kolaylaştırarak akciğer fonksiyonlarının düzelmesine yardımcı olur. Mukolitik etkisinden başka asetaminofen doz aşımına bağlı olarak oluşan hepatoksisite üzerine etkisi, karaciğer glutatyon seviyesini koruyarak veya arttırarak gösterir. Glutatyon, hepatoksik olduğu bilinen asetaminofenin ara metabolitini inaktif etmek için gerekmektedir. Doz aşımı sonucu primer metabolik yolu (glukoronid ve sülfat konjügasyon) satüre olduğu için bu ara metabolit düzeyinde artış görülmektedir. Asetilsistein etkisini bu ara metaboliti ana madde haline dönüştürerek ve/veya metabolitin konjügasyonu için sülfıdril vererek gösteriyor olabilir. Deneysel çalışmaların gösterdiği gibi asetilsisteinin ve sülfıdril içeren diğer ilaçların kullanımının bu ara metabolitin inaktivasyonu üzerine direkt etkisi vardır.

Parasetamol

Parasetamol, analjezik ve antipiretik etkili bir ilaçtır. Bu etkileri, santral sinir sistemi ve periferde prostaglandin sentezini inhibe etmesine bağlıdır. Prostaglandinler ağrı duyusu taşıyan sinir uçlarının duyarlılığını artırır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Asetilsistein

Asetilsistein gastrik ve intestinal sıvılarda stabildir ve ağız yoluyla uygulamadan sonra hızla absorbe edilir. Aç veya tok karnına uygulamadan etkilenmez. Uygulamadan sonra 30-60 dakikada doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır.

Parasetamol

Parasetamol ağız yoluyla alındığında absorpsiyonu çabuk ve tamdır. Yüksek karbonhidrat içeren bir yemekten sonra alınırsa absorpsiyonu azalır. Analjezik etkisi 30 dakikada başlar, 1-3 saatte maksimuma varır ve 3-4 saat sürer.

Dağılım:

Asetilsitein

İlk olarak akciğer, böbrek ve karaciğere geçer. Mide ve barsak sıvılarında stabildir. Akciğer ve plazmada asetilsistein hem serbest hem de disülfıt köprüleri yardımıyla proteinlere geri dönüşümlü olarak bağlanmış halde bulunur. İlacın alımından 4 saat sonra dağılım oranı 0,33-0,47L/kg arasında değişir ve proteinlere %50 oranında bağlanır. Aç ve tok karma uygulanmasında bir faklılık yoktur.

Parasetamol

Parasetamol vücut doku ve sıvılarına yaygın biçimde dağılır. Proteine bağlanma oranı düşük olup %20-50 arasındadır. Dağılım hacmi 0,95L/kg’dır.

Biyotransformasvon:

Asetilsistein

Karaciğerde ilk geçişte deasetillenerek sistein açığa çıkar ve bu sistein vücutta sistein amino asidinin normal metabolik seyrine katılır. Karaciğerde ve kanda sistein artışı glutatyon artışına da neden olur.

Parasetamol

Verilen bir oral dozun %90-95 karaciğerde glukuronik asit, sülfırik asit ve sistein ile konjugasyonla metabolize olur. Sadece %5’i değişmeden idrarla çıkar.

Eliminasyon:

Asetilsistein

Böbrek, karaciğer ve akciğerler yolu ile vücuttan atılmaktadır. %70 atılımı böbrek dışı olup, böbrek klerensi 0,190-0,21 lL/sa/kg olarak belirtilmiştir.

Parasetamol

Parasetamol renal yola metabolitler şeklinde vücuttan atılır. Yarı ömrü 1-4 saat (ortalama 2.7 saat), renal klerensi 5mL/dk’dır. Parasetamol hemodiyaliz ve hemoperfüzyonla kandan uzaklaştırılabilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Asetilsistein

Veri bulunmamaktadır.

Parasetamol

Erişkinlerde oral parasetamol biyoyararlammmın uygulanan parasetamol miktarına bağlı olduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanımı 500 mg’lık dozdan sonra %63 iken 1 veya 2 g dozundan sonra yaklaşık %90’a yükselir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas:

Asetilsistein

N-asetilsisteinin eliminasyon yarı ömrü (T V2 ) yeni doğmuşlarda (11 saat) yetişkinlerdekinden (5, 6 saat) daha uzundur. Diğer yaş gruplan için farmakokinetik bilgi bulunmamaktadır.

Parasetamol

Genç ve yaşlı sağlıklı gönüllüler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıklann klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir. Bununla beraber yaşlılarda parasetamol emilim hızı ve miktarı normaldir fakat genç erişkinlere göre plazma yanlanma ömrü daha uzun ve klerensi daha düşüktür.

Böbrek yetmezliği:

Asetilsistein

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda asetilsistein farmakokinetiği ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Parasetamol

2-8 saatler arasında ortalama plazma yan-ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrek yetmezliğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik böbrek yetmezliğinde glukorinid ve sülfat konjugatlannda belirgin birikme olur. Kronik böbrek yetmezliğinde doz aralıklann uzatılması tavsiye edilir. Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik doz seviyelerini korumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Asetilsistein

İlerlemiş karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Klas C) hastalarda asetilsisteinin ortalama eliminasyon yarı ömrü (Tl/2) % 80 uzar ve klerens % 30 azalır.

Parasetamol

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Asetilsistein Kronik toksisite:

Çeşitli hayvan türlerinde bir yıl süreyle yapılan çalışmalarda (sıçanlar, köpekler) herhangi bir patolojik değişiklik görülmemiştir.

Mutajenik ve tümörojenik potansiyel:

Asetilsisteinin mutajenik etki göstermesi beklenmez. Bakteriyel organizma testlerinde negatif sonuçlar elde edilmiştir. Asetilsisteinin tümörojenik potansiyeli ile ilgili çalışmalar yapılmamıştır. Reprodüktif toksikoloji:

Oral asetilsistein uygulanan gebe tavşan ve sıçanlarda organogenez periyodu süresince embriyotoksik çabşmalar yürütülmüştür. Uygulanan dozlar tavşanlarda 250, 500 ve 750 mg/kg, sıçanlarda 500, 1000 ve 2000 mg/kg’dır. Hiçbir çalışmada deforme olmuş fetusa rastlanmamıştır Oral asetilsistein uygulanan sıçanlarla fertilite çalışmaları, perinatal ve postnatal çabşmalar yürütülmüştür. Bu çalışmaların sonucunda asetilsisteinin, gonadal fonksiyonda, fertilite oranında, doğum, emzirme veya yenidoğan hayvanların gelişiminde herhangi bir bozukluğa yol açmadığı görülmüştür.

Parasetamol

Kısa ürün bilgisinin diğer kısımlarındaki bilgilere ek olarak ilacın reçetelenmesiyle ilişkili preklinik veri bulunmamaktadır.