Penisilin, tetrasiklin, salisilat ve yüksek oranda sodyum ve potasyum iyodür ile, ihtiva ettiği dekstrometorfan’dan dolayı geçimsizdir.

Difenhidramin’in sedatif etkisi, diğer santral sinir sistemi depresanlarının sedatif etkisini potansiyalize ettiğinden; alkol, narkotik analjezik, sedatif, hipnotik, trisiklik antidepresan ve trankilizanlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Alfa ve beta adrenerjik blokaj yapan ajanlarla birlikte verilmemelidir. Alfa adrenerjikler vazodilatasyona, beta adrenerjikler efedrin’in bronkodilatör blokajına sebep olurlar.

Siklopropan ve klorhidrokarbon sınıfından inhalasyon anesteziği almış olanlarda, ilaç kardiyak irritabiliteye ve neticede aritmilere sebep olur.

Antihipertansiflerden guanetidin alan hastalar yakından takip edilmelidir; zira efedrin sinir blokajını antagonize ederek antihipertansif etkinin kaybına neden olur. Efedrin ve benzeri maddelerin periferik etkileri esas olarak, sempatik sinir uçlarından noradrenalin salıvermesine dayanır. Bu nedenle guanetidin varlığında etkileri bozulmaktadır. Sinir ucunda guanetidin’in bağlandığı yere karşı bu maddelerin de kuvvetli afiniteleri bulunduğu yolunda kanıtlar vardır. Bu afinite önceden verilen guanetidin’i bağlama yerinden uzaklaştıracak veya efedrin’den sonra verilmiş ise guanetidin’in sinir uçlarına alınmasını inhibe edecek kadar kuvvetlidir. Dolayısıyla, antihipertansif etki antagonizması mevcut olup, hastalar hipertansiyon kontrolünün bozulmasına karşı yakından izlenmelidir. Bu durumlarda guanetidin’in dozunun arttırılması veya efedrin kullanımından kaçınılması gerekebilir.