5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodiesteraz İnhibitörleri ATC kodu: G04B E03

Sildenafıl, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.

Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavemosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksit guanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artış ile sonuçlanır ki, böylece korpus kavemosumdaki düz kasların gevşemesi ve kanın korpus kavemosum içine dolması sağlanmış olur.

Sildenafıl, korpus kavemosumdaki sGMP’nin degradasyonundan sorumlu sGMP’ye spesifik

fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür. Sildenafıl, ereksiyon üzerine

periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafılin izole insan korpus kavemosumunda direkt bir gevşetici etkisi

yoktur ancak bu doku üzerinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir.

Sayfa 12/19

Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafılin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavemosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep olur. Bu sebeple DEGRA’nın amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

Klinik çalışmalar:

Sildenafıl, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalama maksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatar pozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalar sildenafılin vasodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vasodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir.

Eş zamanlı olarak nitrat kullanan hastalarda kan basıncında daha büyük oranlarda ancak benzer olarak geçici düşüşler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri).

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg’a kadar olan sildenafılin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG’de klinik olarak alakalı hiçbir etki oluşturmamıştır.

100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Famsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişiklikler olsa da doz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırt etme mekanizmasında meydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6 enziminin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. DEGRA’nın görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur.

İn vitro çalışmalar sildenafılin PDE5’e karşı diğer fosfodiesteraz isoformlanndan (PDE 1, 2, 3 ve 4) 80 ila 10.000 kez daha selektif olduğunu göstermiştir. Örnek vermek gerekirse, PDE5’e karşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolunda rol oynayan sAMP-spesifık fosfodiesteraz isoformu olan PDE3’den 4.000 kez daha selektiftir. Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDEö’dan 10 kez selektiftir.

Dökümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafıl (tek doz 100 mg) iyi tolere edilmiştir ve yapılan görsel testler (görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, simule edilmiş trafik ışığı, Humphrey perimeter ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.

Özel olarak, sildenafılin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Aç hastalarda yapılan penil plestimograf (RigiScan) çalışmasında, sildenafıl alınması sonucunda, seksüel birleşme için yeterli olan %60 oranında kasılma olan ereksiyonun sağlandığı kişilerde, ortalama olarak etkinin başlama süresi 25 dakika olmuştur. (12-37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafılin, uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturma potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalara At Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafıl, yaşlan 19 ila 87 arasında değişen 3000 den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta gruplan; yaşlılar (%21), hipertansiyonlu hastalar (%24), diabetes mellitus (%16), iskemik kalp hastalığı ve diğer kardiyovasküler hastalıklar (%14), hiperlipidemi (%14), spinal kord yaralanması (%6), depresyon (%5), prostatın transüretral reseksiyonu (%5), radikal prostatektomi (%4). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiyovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3 Kontrendikasyonlar).

Sabit doz çalışmalannda, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranlan, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalarda sildenafıle bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaran aynı veya daha düşük olmuştur.

Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafıle bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastalann oranı; psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77), organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalp hastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikal prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreli çalışmalarda, sildenafılin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.

Tek bir oral doz 100 mg sildenafılin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde >%70 stenoz mevcuttu) yapılan bir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, taban değerlere kıyasla sırasıyla %7 ve %6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı %9 azalmıştır. Sildenafılin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışını bozmamıştır ve adenozin ile indüklenen koroner akım rezervinde (hem stenoz durumundaki hem de referans arterlerde) yaklaşık %13 düzelme ile sonuçlanmıştır.

Yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan ve nitratlar haricinde düzenli olarak antianjinal ilaçlarım kullanan 144 hasta sınırlayıcı anjina oluşana kadar egzersize tabi tutulmuştur. Değerlendirmeye tabi tutulan tek doz 100 mg sildenafıl alan hastalarda, tek bir doz plasebo alanlara kıyasla, treadmill egzersiz süresi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun olmuştur (19,9 saniye; %95 güvenlik aralığı: 0.9-38.9 saniye). Ortalama egzersiz sürelerinden (taban verilere göre) sınırlayıcı anjinanın başlangıcına kadar geçen süre sildenafıl ve plasebo için sırasıyla 423,6 ve 403,7 saniyedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Sildenafıl sitrat suda çözünürlüğü 3.5 mg/ml olan beyaz-kirli beyaz bir tozdur.

Emilim

Sildenafıl hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç kamına oral alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanım ortalama olarak %41’dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafılin
EAA ve
Cmaks değerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg-100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarak artar.

Sildenafıl insan PDE5 enzimini, in vitro olarak 3.5 nM konsantrasyonda %50 inhibe eder. İnsanlarda 100 mg’lik tek bir oral dozu takiben sildenafılin ortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonu yaklaşık 18 ng/ml veya 38 nM’dir.

Sildenafıl yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, Tmaks’da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve
Cmaks’da ortalama %29’luk bir azalma ile düşer. Ancak absorbsiyon derecesi belirgin bir şekilde etkilenmemiştir (EAA %11 azalmıştır).

Dağılım

Sildenafılin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L’dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. Hem sildenafıl, hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metaboliti yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

100 mg tek doz sildenafıl alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002’sinden azdır (ortalama 188 ng).

Biyotransformasyon

Sildenafıl özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Sildenafıl, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonlan sildenafıl için gözlenenin yaklaşık %40’ıdır.

Eliminasyon

Sildenafılin 3-5 saatlik terminal faz yanlanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafıl ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçes ile (uygulanan oral dozun yaklaşık %80’i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oral dozun yaklaşık %13’ü) atılır. N- desmetil metabolitinin terminal yan ömrü ise yaklaşık 4 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Önerilen doz aralığında DEGRA’nın farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Özel Hasta Gruplanndaki Farmakokinetik Yaslılarda

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafıl ve aktif N-demetil metabolitinin plasma konsantrasyonlan daha genç (18-45 yaş) gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaş farklılıklanna bağlı olarak serbest sildenafıl plazma konsantrasyonlan yaklaşık %40 artmıştır. Çok sayıdaki çalışmadan alınan verilerin analizi, yaşın advers olaylann insidansı üzerine klinik olarak önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek Yetmezliği

Hafif (Kreatinin klerensi = 50-80 mL/dak.) ve orta derece (kreatinin klerensi = 30-49 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafıl uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırdığında, N-demetil metabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık %126 ve ortalama Cmaks yaklaşık %73 artmıştır. Ancak kişisel değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.

Şiddetli (kreatinin klerensi< 30 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA’da ortalama %100 ve Cmaks’da ortalama %88’lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak IM-demetil metabolitinin EAA’ı ve Cmaks’ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer Yetmezliği

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B ) olan gönüllülerde sildenafıl klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA’da %84 ve Cmaks’da %47’lik bir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafılin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenite ve üreme üzerine toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçlara dayanan preklinik veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.

Sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasında günde 200 mg/kg dozuna kadar yapılan üreme çalışmalarında fetotoksisite, embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Bu dozlar 50 kg’lık bireyde, mg/m2 bazında, tavsiye edilen maksimum insan dozunun sırasıyla 20 ve 40 katıdır.

Dişi ve erkek sıçanlara sırasıyla 29 ve 42 katı oranında total sistemik ilaç maruziyeti (EAA) oluşturacak dozda serbest sildenafıl ve ana metaboliti 24 ay için uygulandığında, karsinojenik olmamıştır.