Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Diğer ilaçların DEGRA üzerine etkisi İn vitro çalışmalar:

Sildenafil metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)’nin izoformları 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibitörleri sildenafil klerensini azaltabilir.

In vivo çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol, eritromisin, simetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığında sildenafılin klerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etki insidansında bir artış olmamasına rağmen, CYP3A4 inhibitörleri ile beraber sildenafil uygulanacaksa, 25 mg’lik doz verilmelidir.

Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (1200 mg tid), 100 mg tek doz sildenafil ile birlikte uygulanması, sildenafil Cmaks’ında %140 ve sildenafil EAA’sında %210’luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafılin sakinavir farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Ketokonazol ve itrakonazol gibi daha güçlü CYP3 A4 inhibitörlerinin etkilerinin daha büyük olması beklenir.

Diğer proteaz inhibitörleri ile sildenafil arasında etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da, eş zamanlı kullanımlarının sildenafil konsantrasyonlarını arttıracağı düşünülmektedir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanan hastalarda sildenafil dozu tavsiye edildiği şekilde uygulandığında, sildenafılin maksimum serbest plazma konsantrasyonu herhangi bir birey için 200nM’yi geçmemiş ve uyumlu bir şekilde iyi tolere edilmiştir.

Spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durumda seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg bid) eritromisin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafil uygulandığında, sildenafılin sistemik yararlanımında (EAA) %182’lik bir artış olmuştur. Normal sağlıklı erkek gönüllülerde, üç gün boyunca günde 500 mg uygulanan azitromisinin, sildenafil veya dolaşımdaki başlıca metabolitinin Cmaks, Tmaks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yarı ömrü üzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Non-spesifık bir CYP3A4 inhibitörü ve sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (800mg), 50 mg sildenafil ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında, plazma sildenafil konsantrasyonlarında %56’lık bir artışa yol açmıştır.

Barsak duvarı CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafil plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.

Sağlıklı erkek gönüllülerde, kararlı durum konsantrasyonlarında sildenafil (80 mg t.i.d) ile endotelin reseptör agonisti bosentanın (CYP3A4’ün, CYP2C9’un ve muhtemelen sitokrom P450 2C19’un orta dereceli indükleyicisi) eş-zamanlı kullanıldığı bir çalışmada sildenafilin EAA %63, Cmaks değeri %55 azalmıştır. Rifampin gibi CYP3A4’ün güçlü indükleyicileri ile eş-zamanlı uygulamaların plazma sildenafil konsantrasyonlarında daha büyük düşüşlere neden olacağı düşünülmektedir.

Antasidlerin (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafilin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, popülasyon farmakokinetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri, (selektif serotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6 inhibitörleri, tiyazid ve ilgili diüretikler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucu diüretikler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veya (rifampisin, barbitüratlar gibi) CYP450 metabolizmasını arttıran ilaç grupları ile sildenafilin beraber uygulanmasının sildenafilin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisinin olmadığını göstermiştir.

DEGRA’nın diğer ilaçlar üzerine etkisi İn vitro çalışmalar:

Sildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 (IC50 >150 mikromolar)’ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardından sildenafilin zirve plazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, DEGRA’nın bu izoenzimlere ait substratların klerensini değiştirmesi beklenmez.

Teofılin veya dipridamol gibi non-spesifık fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafil arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.

In vivo çalışmalar:

Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafil ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Nitrik oksid/sGMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bakınız Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler), sildenafılin nitratların hipotansif etkisini potansiyalize ettiği gösterilmiştir. Bu sebeple sildenafılin, nitratların her hangi bir formu veya nitrik oksid açığa çıkaran bileşikler ile beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasy onl ar).

Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; Diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, antihipertansif medikal ürünler (vazodilatör ve santral etkili), adreneıjik nöron blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri ve alfa-adrenoreseptör blokerler, plasebo uygulanmasına kıyasla sildenafil alan hastalardaki yan etki profilinde hiçbir değişiklik göstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafil (100 mg) ile beraber amlodipin uygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasında, yatar konumdaki sistolik kan basıncında 8 mmHg’lik ilave bir düşüş olmuştur. Bununla ilgili olarak yatar konumdaki diastolik kan basıncındaki ilave düşme 7 mmHg’dir. Kan basıncındaki bu ilave düşüşler, sildenafılin sağlıklı gönüllülere tek başına uygulandığı zaman görülene benzer olmuştur (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler).

DEGRA’nın emniyetine ait verilerin analizinde DEGRA ile beraber antihipertansif ilaç kullanan ve kullanmayan hastalarda yan etki profilinde hiçbir farklılık görülmemiştir.

Her ikisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile beraber 50 mg sildenafil uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.

Sildenafil (lOOmg), her ikisi de CYP3A4 substrati olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

Sildenafil (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.

DEGRA (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dl’lık ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.