5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için diğer antihistaminler.

ATC kodu: R06AX27

Desloratadin sedasyon yapmayan, uzun etkili, potent, selektif periferik histamin Hj-reseptör antagonistidir. Desloratadin, oral uygulamadan sonra santral sinir sistemine girememesi nedeniyle, periferik histamin Hı-reseptörlerini selektif olarak bloke eden Desloratadin in vitro çalışmalarda antialeıjik özellikler göstermiştir. Bunlar IL-4, IL-6, IL-8 ve IL-13 gibi proinflamatuvar sitokinlerin insan mast hücrelerinden/bazofillerden salınımınm inhibisyonunu ve endotel hücrelerinde adezyon molekülü P-selektinin ekspresyonunun inhibe edilmesini içerir. Bu gözlemlerin klinik önemi henüz doğrulanmamıştır.

14 gün boyunca, günde 20 mg’a kadar desloratadin uygulanan çok dozlu bir klinik araştırmada, istatistik ya da klinik açıdan önemli hiçbir kardiyovasküler etki gözlenmemiştir. Desloratadinin on gün süreyle günde 45 mg (klinik dozun dokuz katı) verildiği bir klinik farmakoloji araştırmasında, QTc (EKG’de Q dalgası ile T dalgası arasındaki süre) intervalinde uzama gözlenmemiştir.

Ketokonazol ve eritromisinin çoklu dozlarıyla yapılan etkileşim çalışmalannda, desloratadinin plazma konsantrasyonunda değişiklik gözlemlenmemiştir.

Desloratadin santral sinir sistemine kolayca penetre olmaz. Kontrollü klinik çalışmalarda, önerilen günlük 5 mg dozda, somnolans insidansmda, plaseboya kıyasla bir artış olmamıştır. Desloratadin, klinik araştırmalarda, 7,5 mg günlük dozda bile, psikomotor performansı etkilememiştir. Erişkinlerdeki tek doz çalışmasında, desloratadin 5 mg, sübjektif uyku halinin şiddetlenmesi veya uçuşla ilgili faaliyetleri de kapsayan, uçuş performansının standart ölçümlerini etkilemez.

Klinik farmakoloji çalışmalannda alkolle birlikte uygulama, alkolün neden olduğu performans zayıflaması ya da uykusuzluk artışına neden olmaz. Desloratadin ve plasebo gruplan arasında yapılan psikomotor test sonuçlannda anlamlı bir fark bulunmamıştır. Desloratadin, tek başına ya da alkol ile birlikte alındığında, alkolün performans bozucu etkilerim artırmamıştır.

Aleıjik rinitli hastalarda desloratadin, hapşmk, burunda akıntı ve kaşınma, konjesyon/burun tıkanıklığı, aym zamanda gözlerde kaşınma, yaşarma ve kızarıklık ve damakta kaşınma gibi semptomlann giderilmesinde etkili olmuştur. Desloratadin, semptomlan 24 saat süresince etkili bir şekilde kontrol altına almıştır. Desloratadin’in etkinliği 12-17 yaş arası adolesanlardaki klinik çalışmalarda net olarak kanıtlanmamıştır.

Aleıjik rinit, mevsimsel ve tekrarlayan aleıjik rinit olarak sınıflandırıldığı gibi, semptomlann sıklığına göre intermitan ve persistan aleıjik rinit olarak da sınıflandınlabilir. İntermitan

aleıjik rinit, semptomlann bir haftada 4 günden az veya 4 haftadan daha az bir sürede görülmesi olarak tanımlanabilir. Persistan aleıjik rinit, semptomlann bir haftada 4 gün veya daha fazla ve 4 haftadan daha fazla görülmesi olarak tanımlanabilir.

Desloratadin, mevsimsel aleıjik rinitin alevlenmesini azaltmada, rino-konjunktivit yaşam kalitesi anketindeki toplam skorlamada etkindir. En büyük iyileşme, semptomlarca kısıtlanan günlük aktiviteler ve pratik problemlerin alanında görülmüştür.

Kronik idiyopatik ürtiker, etiyolojisi ne olursa olsun arka plandaki fizyopatolojinin benzer olması ve prospektif çalışmalara katılacak kronik hastalann daha kolay bulunabilmesi nedeniyle, ürtikere bir klinik model olarak incelenmiştir. Histamin salınması tüm ürtikaryal hastalıklara yol açan bir neden olduğundan, desloratadinin klinik kılavuzlarda da önerildiği gibi, kronik idiyopatik ürtikere ilave olarak diğer ürtikaryal hastalıklardaki semptomlann giderilmesinde de etkili olması beklenir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Desloratadin plazma konsantrasyonlan, uygulamadan sonra 30 dakika içinde saptanabilir düzeye gelir. Desloratadin’in emilimi iyidir ve maksimum konsantrasyona yaklaşık 3 saat sonra ulaşılır. Desloratadin’in terminal faz yanlanma ömrü yaklaşık 27 saattir. Desloratadin’in birikim derecesi, yanlanma ömrü (yaklaşık 27 saat) ve günde tek doz dozlama sıklığı ile uyumludur. Desloratadin’in biyoyararlanımı 5 ile 20 mg arasında doz ile orantılıdır.

Desloratadin plazma proteinlerine orta derecede (%83-%87 ) bağlanır. 14 gün süreyle günde tek doz (5 mg ile 20 mg) desloratadin uygulamasını takiben, klinik olarak önem taşıyan herhangi bir ilaç birikim belirtisi bulunmamıştır.

Hasta profilinin genel mevsimsel aleıjik rinitli popülasyona benzer olduğu bir farmakokinetik çalışmada, gönüllülerin %4’ü daha yüksek desloratadin konsantrasyonuna ulaşmıştır. Bu yüzde, etnik geçmişe göre değişiklik gösterir. Cmaks konsantrasyonu yaklaşık 7 saatte 3 kat daha yüksekti ve terminal faz yan-ömrü yaklaşık 89 saatti. Bu hastalardaki güvenlilik profili genel popülasyona göre farklılık göstermemiştir.

Bivotransformasvon:

Desloratadin metabolizmasından sorumlu enzim henüz tanımlanmamış olduğundan diğer ilaçlarla olabilecek bazı etkileşimler tamamen göz ardı edilememektedir. CYP3A4 ve CYP2D6’nın spesifik inhibitörleri ile in vivo çalışmalar bu enzimlerin desloratadin metabolizmasında etkili olmadığını göstermiştir. Desloratadin CYP3A4 veya CYP2D6’yı inhibe etmemektedir ve P-glikoprotein substratı veya inhibitörü değildir.

Sağlıklı erişkin olgularda tablet formülasyonuyla yürütülen bir çok-dozlu farmakokinetik çalışmada, dört olgunun desloratadini yavaş metabolize ettiği bulunmuştur. Bu olgularda

7. saat civarındaki CmakS konsantrasyonu yaklaşık 3 kat daha yüksektir ve terminal fazdaki yanlanma ömrü 89 saat civanndadır.

Bir farmakolojik ve klinik araştırmalar serisinde, olgulann %6’sında desloratadinin plazma konsantrasyonlan daha yüksek bulunmuştur. Bu yavaş metabolize edici fenotipin prevalansı erişkin (%6) ve 2-11 yaş arası pediyatrik (%6) olgularda karşılaştınlabilir nitelikte ve siyahlarda (erişkinler %18, pediyatrik olgular %16) beyazlara (erişkinler %2, pediyatrik olgular %3) kıyasla daha yüksektir; ancak bu olgulardaki güvenlilik profili, genel popülasyondakinden farklı değildir.

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Desloratadin loratadinin primer aktif metabolitidir. Desloratadin ve loratadinle yapılmış, desloratadine maruziyetin, desloratadin ve loratadinin toksisite profiline kalitatif ya da kantitatif farklarını gösteren, karşılaştırılabilir seviyede klinik çalışma bulunmamaktadır. Farmakolojik güvenlilik, doz tekrar toksisitesi, genotoksİsite ve üreme toksisitesi üzerine konvansiyonel olarak yapılmış klinik çalışmalara dayanarak, insanlarda desloratadine özgü zaran gösteren klinik veri bulunmamaktadır. Karsinojenik potansiyelden yoksunluk, desloratadin ve loratadinle yapılmış klinik çalışmalarda gösterilmiştir.