Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kız çocukları ve kız ergenler, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve gebe kadınlarda diğer tedaviler etkisiz değilse ya da tolere edilebiliyorsa valproat kullanılmamalıdır. Hangitipte olursa olsun epilepsisi bulunan ve gebe kalma olasılığı olan kadınlara valproat reçeteedilmeden önce, bir uzmanın tavsiyesine başvurulması gereklidir. Çocuk doğurma potansiyeliolan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır. Gebelikplanlayan kadında mümkünse konsepsiyon öncesinde uygun bir alternatif tedaviye geçilmesiiçin gerekli tüm çaba gösterilmelidir.

Bipolar bozukluklarda, gebelik planlanıyorsa, valproat profılaksisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Gebelik dönemi

Tedavi edilmiş epilepsili annelerden elde edilen deneyimler sonucunda, gebelik süresince valproat kullanımına ilişkin riskler şu şekilde tanımlanmıştır:

Nöbetler ile ilgili risk:

Gebelik esnasında, annedeki tonik klonik nöbetler ve hipoksi ile seyreden status epileptikus, anne ve doğmamış çocuk için özel bir risk taşımaktadır.

Sodyum valproat ile ilgili risk:

Hayvanlarda: Sıçan, fare ve tavşanlarda teratojenik etkiler göstermektedir.

İnsanlarda: Teratojenik etkiler gözlenmiştir.

Valproatın hem monoterapisi hem de politerapisi anormal gebelik sonlanımları ile ilişkidir. Mevcut veriler valproatı içeren antiepileptik politerapisinin konjenital malformasyon riskininvalproat monoterapisine göre daha fazla olduğunu ileri sürmektedir.

Bir meta analizden (kayıt çalışmaları ve kohort çalışmaları) elde edilen veriler gebelik sırasında valproat monoterapisi uygulanmış epileptik kadınlar tarafından dünyaya getirilençocukların %10.73’ünde konjenital malformasyonlar ortaya çıktığını (%95 GA: 8.16 -13.29)ve majör malformasyon riskinin bu popülasyonda arttığını (genel popülasyona oranla yaklaşık%2-3) göstermektedir. Risk doza bağlı olup altındaki dozlarda riskin olmadığı bir eşik dozbelirlenememektedir.

Mevcut veriler minör ve majör malformasyon insidansının arttığını göstermektedir. En yaygın malformasyon tipleri nöral tüp defektleri, fasiyel dismorfızm, yarık dudak ve damak,kraniostenoz, kardiyak, renal ve ürogenital defektler, ekstremite defektleri (bilateral radiusaplazisi dahil) ve vücudun çeşitli sistemlerini tutan çoklu anomalileri içermektedir.

Gelişimsel bozukluklar

Veriler uterusta valproata maruziyetin çocukların mental ve fiziksel gelişimi üzerinde advers etkileri olabileceğini göstermiştir. Riskin doza bağlı olduğu görünmekle birlikte, mevcutverilerle riskin olmadığı eşik altındaki doz tespit edilememektedir. Bu etkiler için gebeliğinhangi döneminin riskli olduğu tam olarak belli değildir ve tüm gebelik boyunca bir riskolasılığı dışlanamamaktadır.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda yapılan çalışmalar bu çocukların %30-40’a varan bir bölümünde daha geç konuşma ve geç yürüme, zihinsel becerilerin düşükdüzeyde kalması, dil becerisinde yetersizlik (konuşma ve anlama) ve bellek sorunları gibierken dönme gelişiminde gecikmeler ortaya çıktığını göstermektedir.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda ( 6 yaş) ölçülen zeka katsayısının (IQ) diğer antiepleptiklere maruz kalmış çocuklarınkinden ortalama 7-10 puan düşükbulunmuştur. Karıştırıcı faktörlerin rolü dışlanamamakla birlikte, valproata maruz kalançocuklarda zihinsel bozukluk riskinin matemal 10’dan bağımsız olabileceğine ilişkin kanıtmevcuttur.

Uzun dönemdeki sonuçlara ilişkin veriler sınırlıdır.

Mevcut veriler, genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıldığında uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda otistik spektrum bozukluğu (yaklaşık 3 kat) ve çocukluk çağı otizmi(yaklaşık 5 kat) riskinde artış olduğunu göstermektedir. Otizm spektrum bozuklukları(OSM),yaygın sosyal etkileşim ve iletişim anomalileri ile şiddetli derecede sınırlı ilgi ve aşınyineleyici davranış olarak görülen bir psikolojik durumdur. DSM-IV-TR’ye göre, otizmspektrum bozukluğu kapsamında beş ayrı kategori yer almaktadır: Otizm (otistik bozukluk),Asperger sendromu, atipik otizm (başka türlü adlandırılamayan otistik/yaygın gelişimselbozukluk), çocukluk dezentegratif bozukluğu, Rett sendromu).

Çalışmalardan birisi uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) semptomları gelişme olasılığının daha yüksek olabildiğinidüşündürmektedir.

Yukarıdaki veriler ışığında şıı önerilerin dikkate alınması gerekir:

Bu tıbbi ürün, gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, mutlaka gerekmedikçe (örn. diğer tedavilerin etkili olmadığı veya tolere edilemediği durumlar)kullanılmamalıdır. Bu değerlendirme, sodyum valproat ilk kez reçete edilmeden önce veyahalen VPA ile tedavi edilmekte olan bir kadın gebeliği planlamadan önce yapılmalıdır. Çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemiuygulamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, gebelikte valproat kullanımının riskleri ve yararları konusunda bilgilendirilmesi gerekir.

Kız çocukları ve kız ergenler, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (Bkz. yukarı ve Bölüm 4.4).

Eğer kadın hasta gebelik planlamak istiyorsa

• Gebelik sırasında maternal tonik klonik nöbetler ve hipoksi ile birlikte status epileptikusanne ve doğmamış bebek için ölüm riski taşıyabilir.

• Gebelik planlayan ya da gebe kadınlarda valproat tedavisi tekrar değerlendirilmelidir.

• Gebelik planlayan kadında mümkünse konsepsiyon öncesinde uygun bir alternatif tedaviyegeçilmesi için gerekli tüm çaba gösterilmelidir.

Valproat tedavisi epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından hasta için valproat tedavisinin yarar ve riskleri tekrar değerlendirilmeden kesilmemelidir. Riskve yararların dikkatli bir değerlendirilmesi sonucunda valproat tedavisi sürdürülürseaşağıdakiler önerilmektedir:

- Etkili en düşük doz kullanılmalı ve günlük valproat dozu gün boyu alınacak birkaç küçükdoza bölünmelidir. Yüksek tepe plazma konsantrasyonlarından kaçınmak için uzatılmışsalimli formülasyonların kullanılması tercih edilmelidir.

- Gebelik öncesi folat desteği tüm gebeliklerde yaygın görülen nöral tüp defekti riskiniazaltabilir. Bununla birlikte mevcut kanıtlar valproat maruziyetine bağlı gelişen doğumdefektleri ya da malformasyonları önlediğini göstermemektedir.

- Olası nöral tüp defektleri ya da diğer malformasyonların saptanması için özel prenatal izlemuygulanmalıdır.

- Bipolar bozukluk endikasyonunda, sodyum valproat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.Yeni doğandaki riskler:

Gebelik sırasında valproat kullanmış annelerden doğan yenidoğanlarda çok seyrek olarak hemorajik sendrom bildirilmiştir. Bu hemorajik sendrom trombositopeni, hipofıbrinojenemive/veya diğer koagülasyon faktörlerinin azalması ile ilişkilidir. Afıbrinojenemi debildirilmiştir ve ölümcül olabilir. Bununla birlikte, bu sendrom fenobarbital ve enzimindüksiyonu yapan diğer ajanlarla tetiklenen vitamin K faktörlerinin azalmasından ayırtedilmelidir. Bu nedenle yenidoğanda trombosit sayımı, fıbrinojen plazma düzeyi,koagülasyon testleri ve koagülasyon faktörleri araştırılmalıdır.

Anneleri gebeliğin üçüncü trimestrinde valproat kullanmış olan yenidoğanlarda hipoglisemi olguları bildirilmiştir.

Anneleri gebelik sırasında valproat kullanmış olan yenidoğanlarda hipotiroidizm olguları bildirilmiştir.

Anneleri gebelik sırasında valproat kullanmış olan yenidoğanlarda geri çekilme sendromu (özellikle ajitasyon, irritabilite, hipereksitabilite, gerginlik, hiperkinezi, tonus bozuklukları,tremor, konvülziyonlar ve beslenme sorunları) ortaya çıkabilir.

Laktasyon dönemi

Valproat anne sütünde maternal serum düzeyinin % 1 ile % 10’u arasında salgılanmaktadır. Tedavi edilen annelerin emzirdiği yenidoğan ve bebeklerde hematolojik bozukluklargösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Emzirmenin bebek için yararı ve tedavinin anne için yararı dikkate alınarak emzirmenin kesilmesi ya da valproat tedavisinin kesilmesi/bırakılmasına kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Valproat kullanan kadınlarda amenore, polikistik över ve testosteron düzeyinde artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Valproat uygulaması erkeklerde fertiliteyi bozabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Olgubildirimleri fertilite di sfonksiy onunun tedavi kesildikten sonra geri dönüşlü olduğunugöstermektedir.