5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif serotonin geri alım inhibitörleri ATC kodu: N06A B03

Fluoksetin bir selektif serotonin geri alım inhibitörüdür ve etki mekanizması muhtemelen bu özelliğinden kaynaklanmaktadır. Fluoksetin aı-, a2- ve B- adrenerjik, serotonerjik,dopaminerjik, histaminerjikı, muskarinik ve GABA reseptörlerine neredeyse hiç afinitegöstermez.

Majör depresyon: Depresyonlu hastalarda plasebo ve aktif kontrollü çalışmalar yürütülmüştür. Hamilton Depresyon Oranı Skalası (HAM-D) ile ölçüldüğünde DEPREKS’in plasebodanbelirgin ölçüde daha etkili olduğu görülmüştür. Bu çalışmalarda DEPREKS plaseboylakarşılaştırıldığında belirgin olarak daha yüksek oranda yanıt (HAM-D değerinde %50 azalmaile tanımlanan) ve remisyon sağlamıştır.

Doz-cevap: Majör depresyon hastalarında sabit doz uygulanarak yapılan çalışmalarda önerilen dozdan fazla doz kullanıldığında etkililik bakımından avantaj sağlamaksızın düz bir doz-cevapeğrisi elde edilmiştir, ancak dozu artırmak bazı hastalara faydalı olabilir.

Obsesif-kompulsif bozukluk: Kısa dönem çalışmalarda (24 haftanın altında) fluoksetin plasebodan anlamlı ölçüde daha fazla etkililik göstermiştir. Terapötik etkili doz günde 20mg’dır fakat daha yüksek dozlarda (günde 40-60 mg) yanıt oranında artış saptanmıştır. Uzundönem çalışmalarda (üç kısa dönem uzun faz çalışması ve relaps önlem çalışmasında) etkililikgörülmemiştir.

Bulimia nervoza: Kısa dönem çalışmalarda (16 haftanın altında) bulimia nervoza için DSM-III-R (Mental Bozuklukların Diyagnostik ve İstatistiksel Kılavuzu) kriterine uygun

ayaktan tedavi gören hastalarda günde 60 mg uygulanan fluoksetin aşırı yeme ve kusma aktivitelerini azaltmada plasebodan anlamlı derecede etkili bulunmuştur. Ancak uzun dönemetkililik çalışmalarında sonuç alınamamıştır.

Pre-menstrüel disforik bozukluk (PMDB): Pre-Menstrüel Disforik Bozukluk (PMDB) diyagnostik kriteri DMS-lV’e uygun hastalarda iki plasebo kontrollü karşılaştırma çalışmasıdüzenlenmiştir. Çalışmaya başkalarıyla iletişim kurma yetersizliği olan ve sosyal veya çalışınahayatında sorun yaşatan şiddette semptomları olan hastalar dahil edilmiştir. Oral kontraseptıtkullanan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. 6 siklus süren günde 20 mg doz uygulanan ilkçalışmada birincil etkililik parametrelerinde (iritabilite, anksiyete ve dısion) düzelmesağlanmıştır. İkinci çalışmada periyodik 3 siklus için luteal dozda (14 gün boyunca günde 20mg) birincil etkinlik parametrelerinde düzelme görülmüştür (Ciddi Problemler Günlük Kaydıskoru). Ancak bu çalışmalardan tedavinin etkililik ve süresi üzerine bir sonuca yarılamayabilir.

Majör depresyon vakalar, (çocuklar ve ergenler): Çocuklar ve ergenlerde (8 yaş ve üzeri) yapılan klinik çalışmalar plaseboyla paralel gerçekleştirilmiştir. DEPREKS, 20 mg dozda, 2kısa süreli pivotal çalışmada plasebodan anlamlı olarak daha etkili olduğu Revıze EdilmişÇocukluk Depresyon Değerlendirme Ölçeği (Childtıood Depression Rating Scale - Revısed/CDRS-R)) toplam skoru ve Klinik Global Gelişmenin İzlenimi (Clinical Global Impressıon otİmprovement (CGI-I) skorlarındaki azalma ile ölçülerek gösterilmiştir. Her iki çalışmadaçocuk psikiyatristlerinin üç değişik değerlendirmesiyle orta ile ağır depreşil bozukluğu(DSM-III veya DSM-IV) olan hastalar kriterleri karşılamaktadır. Fluoksetin çalışmalarındaetkililik seçici hasta popülasy onunun (3-5 haftalık süre içinde spontan olarak iyileşen veyadepresyonu önemli ölçüde ilgilenilmesine karşın devam eden) ilavesine bağlı olabilir.haftadan sonraki güvenlilik ve etkililiğe ait sınırlı veri bulunmaktadır. Genelde, fluoksetin ınetkililiği azdır. Cevap oranları (primer sonlanım noktası, CDRS-R skorlarında %30 azalmaolara tanımlanır) 2 pivotal çalışmanın (%58 fluoksetin’e karşı %32 plasebo. p-O.Ü 13 ve /o65fluoksetin’e karşı %54 plasebo, p=0.093) birisinde istatistiksel olarak farklılık göstermiştir. Buiki çalışmada, başlangıçtan sonlanım noktasına kadar olan CDRS-R’dekı ortalama mutlakdeğişiklikler fluoksetin için 20 iken plasebo için 11 (p=0.002) ve fluoksetin için 22 ikenplasebo için 15 (p<0.001) olmuştur.

Büyüme üzerine etkisi (çocuklar ve ergenler), bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8

Bir klinik çalışmada 19 hafta boyunca flouksetin’le tedavi olan pediyatrik hastaların boy ölçülerinde plasebo ile tedavi olan hastalara oranla ortalama 1.1 cm kısalma (p=0.004) ve vücutağırlığında 1.1 kg azalma (p=0.008) meydana gelmiştir.

Retrospektif eşleştirilmiş kontrollü gözlemsel bir çalışmada ortalama olarak 1.8 yıllık fluoksetin’e maruz kalma sonucu, fluoksetin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda boydabeklenen büyüme, eşleşmiş ve tedavi edilmemiş kontrollerle (0.0 cm, p - 0,9673)kıyaslandığında hiçbir fark bulunmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: Fluoksetin oral uygulamadan sonra gastrointestinal sistemden yüksek oranda emilir. Biyoyararlanımı gıdalardan etkilenmez.

Dağılım- Fluoksetin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95) ve yaygın dağılım gösterir (Dağılım Hacmi: 20-40 L/kg). Birkaç haftalık tedaviden sonra kararlı durumplazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Uzun süreli tedavideki kararlı durum konsantrasyonları4-5 haftalık tedavideki konsantrasyonlara yakındır.

rtivotransformasyon: Fluoksetin karaciğerde ilk geçiş etkisi dolayıyla doğrusal olmayan_brr tVmakokinetik profile sahiptir. Doruk plazma konsantrasyonlarına genellikle 6-8 saatiçerisinde ulaşılır. Fluoksetin polimorfik CYP2D6 enzimleri tarafından £^{iksek ora}metabolize olur. Fluoksetin başlıca karaciğerde metabolıze olarak demetılasyonla akmetaboliti olan nortluoksetin’e (desmetiltluoksetin’e) dönüşür.

Fliminasvon: Fluoksetin’in eliminasyon yarılanma ömrü 4-6 gün _ye

eliminasyon yarılanma ömrü 4-16 gündür. Bu uzun yarılanma ömrü tedavi kesildikten sonrada

5-6 hafta etkinin devam etmesini sağlar. Başlıca (yaklaşık %60) böbreklerle atılır. Fluoksct

anne sütüne geçer.

Doprusallık/nofinısal olmayan durum: Veri bulunmamaktadır.

fluoksetin uyguladığında, kinetik parametreler sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında değişmemiştir Ancak tekrarlanan uygulamalarda, kararlı durum plazma konsantrasyonlarında

artış görülebilir.

Kararifrer vetersizliği- Karaciğer yetmezliği durumlarında (alkolik siroz), fluoksetin ve norfluoksetin yarılama ömttrleri strastyla 7 ve 12 güne uzamıştır. Dozun ya da doz stkl.gımnazaltılması düşünülmelidir.

P-HtvMrik nontilasvon: Çocuklardaki ortalama fluoksetin konsantrasyonu ergenlerde

görülenlere göre yaklaşık iki kat,, ortalama norlluoksetin konsantrasyonu .se l. kat, yüksek Kararlı plazma konsantrasyonları vücut ağırlığına bağlıdır ve daha düşük ağırlıklı çocuklarda_daha yüksektir (bkz. bölüm 4.2). Yetişkinlerde olduğu gibi, çoklu oral doz uygulamasınıtakiben fluoksetin ve nurfluoksetin geniş ölçüde birikmiştin kararlı durum konsantrasyonları,günlük doz uygulamasının 3 ila 4 halfası içinde elde edilmiştir.

rwi_Y«tri1c ponülasvon: Kinetik parametreler gençlerle karşılaştırıldığında sağlıklı yaşlılarda değişmemiştir.

Farmakokinetik/farmakodinamik özellikler

Veri bulunmamaktadır.

in vzfro ydeThayvMahşnınkarsinojenite ya da mutajeniteye neden olduğuna dair bir kanıt bulunamamıştır.

SESE çalışmasında, fluoksetin s.çanlann çiftleşme veya ferti,Leşinde hiçbir advers etki oluşturmam.ştır, teratojenik değildir ve büyüme, gelişim veya yavru üremen-uametreleri üzerinde bir etkisi olmamıştır. Diyetle verilen doz konsantrasyonlar, yaklaşıkohrak 5 3 9 ve 9.7 mg fluoksetin/kg vücut ağırlığına eşdeğerdir. Diyetlerinde uç ay boyuncagSk yaklaşık olarak^b31mg/kg’a eşdeğer dozda fluokse.in’le tedavi eddeneritek fare erft_estjs ağırlığında düşüş ve hipospermatogenez tespit edilmiştir. Ancak bu doz seviyelerimaksimum talere edilen dozu (MTD) aştığı için anlamlı toksısıte belirtilen gözlenmiştir.

Juvenil hayvan çalışmaları:

Sıçanlarda yapılan bir juvenil toksikoloji çalışmasında postnatal 21 ila 90. günlerde uygulanan 30 mg/kg/gün fluoksetin hidroklorür geri dönüşsüz testiküler dejenerasyon ve nekroz,epididimal epitelyal vakuolasyon, dişi üreme sisteminde immatürite ve inaktivite vedoğurganlıkta azalmayla sonuçlanmıştır. Erkeklerde (10 ve 30 mg/kg/gün) ve dişilerde (30mg/kg/gün) cinsel olgunlaşmada gecikmeler ortaya çıkmıştır. Bu bulguların insanlardakianlamı bilinmemektedir. 30 mg/kg uygulanan sıçanlarda kontrollerle karşılaştırıldığında femurboyunun azaldığı görülmüş, iskelet kası dejenerasyonu, nekrozu ve rejenerasyonu saptanmıştır.10 mg/kg/gün ile hayvanlarda ulaşılan plazma düzeyleri, pediyatrik hastalarda genelliklegözlemlenen düzeylerin yaklaşık olarak 0.8 ila 8.8 katı (fluoksetin) ve 3.6 ila 23.2 katı(norfluoksetin) olmuştur. 3 mg/kg/gün ile hayvanlarda ulaşılan plazma düzeyleri, pediyatrikhastalarda genellikle ulaşılan düzeylerin yaklaşık olarak 0.04 ila 0.5 katı (fluoksetin) ve 0.3 ila2.1 katı (norfluoksetin) olmuştur.

Juvenil farelerde yapılan bir çalışma serotonin taşıyıcısı inhibisyonunun kemik oluşumundaki ilerlemeyi önlediğini ortaya koymuştur. Bu bulgu klinik bulgularla destekleniyor gibigörünmektedir. Bu etkinin geri, dönüşlü olduğu belirlenmemiştir.

Juvenil farelerle yapılan başka bir çalışma (postnatal 4 ila 21. günlerde tedavi edilmiştir), serotonin taşıyıcısı inhibisyonunun faredeki davranış üzerinde uzun süreli etkisinin olduğunuortaya koymuştur. Bu bulgunun klinik anlamı belirlenmemiştir.