5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Psikoanaleptik, antidepresan, ATC kodu: N06AX05

Trazodon, anksiyete ve uyku bozukluklarının eşlik ettiği depresyon gibi depresif bozuklukların tedavisinde etkili olan ve kısa etki başlangıcıyla (yaklaşık bir hafta) karakterize bir triazolopiridin türevidir.

Trazodon, bir serotonin geri-alım inhibitörüdür; aktivasyonu çoğunlukla uykusuzluk, anksiyete, psikomotor ajitasyon ve cinsel fonksiyonda değişikliklerle ilişkili bulunan 5-HT2 reseptörlerinin bir antagonistidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genç hastalarda 100 mg trazodonun tek oral dozu uygulandıktan sonra, 1 saatte elde edilen bir Tmax ile 1,2 ^g/ml’lik bir Cmax değerine ulaşılmaktadır. AUC0-t», 7,3 ^g/ml/saat; yarılanma ömrü, 6,6 saattir.

Yaşlı hastalarda 100 mg trazodonun tek oral dozundan sonra, uygulamadan yaklaşık 1,5 saat sonra elde edilen bir Tmax ile 1,6 ^g/ml’lik bir Cmax değerine ve 17 ^g/ml/saat civarında bir AUC0_^ değerine ulaşılmaktadır. Tekrarlanan uygulamalardan sonra Tmax ve AUC değerleri, hemen hemen hiç değişmeden kalır ve Cmax değeri yaklaşık 2 ^g/ml’dir. Yarılanma ömrü, 9¬

11 saattir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Oral yoldan uygulanan trazodonun LD50 dozu farelerde 610 mg/kg, sıçanlarda 486 mg/kg ve tavşanlarda 560 mg/kg’dır. Gözlenen etkiler sedasyon, salivasyon, palpebral pitoz ve klonik konvülsiyonlardan oluşmaktadır.

Tekrarlanan toksisite: Sıçan, tavşan ve köpeklerde subkronik araştırmalar; sıçan, köpek ve maymunlarda kronik araştırmalar yapılmıştır. Uygulanan oral dozlar, sıçanlarda 15-450 mg/kg/gün, tavşanlarda 15-100 mg/kg/gün, köpeklerde 3-100 mg/kg/gün ve maymunlarda 20¬ 80 mg/kg/gün arasında değişmiştir. Sıçanlar üzerinde yapılan araştırmalarda, tedavi düz endoplazmik retikulum ve hepatositlerin hipertrofisine neden olmuş ve hepatomegali ile sonuçlanmıştır. Bu etki detoksifikasyon mekanizmasının bir sonucudur ve patolojik bir olay olarak yorumlanamaz. Bunun yanı sıra, ölümle sonuçlanan dozlar da akut toksisite araştırmalarında daha önceden gözlenmiş olan etkilere yol açmıştır. Geçerli NOEL (Hiç Advers Etki Gözlenmeyen Düzey) 30 mg/kg/gün olarak saptanmıştır. Yalnızca tavşanlarda 50 mg/kg/gün gibi bir nispi NOEL ile MSS’yi baskılayıcı etkiler gözlenmiştir. Köpeklerde, akut intoksikasyonla daha önceden gözlenmiş olan semptomlar tekrarlanan uygulamalarla kötüleşmiş ve geçerli NOEL 10 mg/kg/gün olarak saptanmıştır. Maymunların köpeklere kıyasla daha dirençli olup, yalnızca farmakodinamik bozukluklar gösterdiği görülmüştür.
NOEL, 20 mg/kg/gün olarak saptanmıştır.

Üreme toksisitesi: Sıçanlarda 300 mg/kg/gün’e kadar varan dozlarda fertilite üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Sıçanlardaki teratojenisite araştırmaları, yalnızca maternal organizma için toksik olan dozlarda (300-450 mg/kg/gün) embriyoletal etkilerde bir artış olduğunu göstermiştir. Tavşanlarda yalnızca anneler için toksik olan dozlarda (210-450 mg/kg/gün) embriyoletal etkiler ve nadir konjenital anomali olguları gözlenmiştir.
Trazodonun plasentaya geçişine ilişkin sıçanlarda yapılan araştırmalarda, embriyo üzerinde doğrudan etkiler olmadığı doğrulanmıştır: Embriyo dokuları ve amniyotik sıvıda yalnızca ihmal edilebilir ilaç konsantrasyonları gözlenmiştir. Sıçanlardaki peri- ve post-natal araştırmalar, 30 mg/kg/gün’ün üzerindeki dozlarda yalnızca yavruların vücut ağırlığı artışında bir azalma olduğunu göstermiştir.

Mutajenisite: In vitro mutajenisite testleri (bakteriyel hücrelerde, Çin hamsterlerinin V77 hücrelerinde, murin lenfoma hücrelerinde, CHO’da kromozom aberasyonları, CHL/IU hücreleri ve insan lenfositlerinde) ve in vivo mutajenisite testleri (farelerde mikronükleus ve sıçanlarda kromozom metafazı analizi) herhangi bir mutajenik etki göstermemiştir.
Karsinojenik potansiyel: Fare ve sıçanlarda yapılan araştırmalar herhangi bir potansiyel tümör riskini ortaya koymamıştır.

Antijenlik: Trazodonun antijenik aktivitesinin olmadığı gösterilmiştir.

Kardiyotoksisite: Trazodonun kardiyovasküler etkileri sıçan, kobay, kedi ve köpeklerde araştırılmıştır. Hipotansif olmayan dozlarda EKG traselerinde herhangi bir değişikliğe neden olmadığından, ilaç kardiyotoksisite riski hemen hemen hiç taşımamaktaydı.

Hormonal etkiler: Dişi sıçanlara periton içi yolla uygulanan 20 mg/kg üzerindeki tek dozlar prolaktin düzeylerinde hafif bir artışa neden olmuştur. Bu etki, diyet içinde kronik uygulamalarla ortadan kalkmıştır.

İlaca bağımlık: Sıçanlarda yapılan iki araştırma bulgusu, ilaca bağımlılık potansiyelinin olmadığını göstermiştir.