5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Proton pompası inhibitörleri ATC Kodu: A02BC

Dekslansoprazol proton pompa inhibitörüdür ve gastrik parietal hücrede (H+, K+)-ATPaz spesifik inhibisyonu ile gastrik asit sekresyonunu baskılar. Proton pompasına spesifik etki ederek asit oluşumunun son aşamasını bloke eder.

Aktisekretör aktivite

Sağlıklı olgulara dekslansoprazol 60 mg (n=20) veya lansoprazol 30 mg (n=23) 5 gün boyunca günde bir kez uygulanmış ve çoklu doz çapraz kol çalışmasında 24 saatlik intragastrik pH değerlendirilmiştir. Dekslansoprazol 60 mg ile ortalama intragastrik pH 4.55, intragastrik pH >4 zaman (saat) yüzdesi %71 (17 saat); lansoprazol 30 mg ile ortalama intragastrik pH 4.13, intragastrik pH >4 zaman (saat) yüzdesi %60 (14 saat) gözlenmiştir.

Serum gastrin etkileri

Serum gastrin konsantrasyonlan yaklaşık 3460 hastada 8 hafta ve 1023 hastada 6-12 aya kadar dekslansoprazol kullanımı sonrasında değerlendirilmiştir. Açlık gastrin konsantrasyonları tedavi öncesindeki değerlere göre artış göstermiştir. Altı aydan daha uzun süre tedavi gören hastalarda ortalama serum gastrin seviyeleri tedavinin ilk 3 ayında artmış, ve tedavi süresince stabil kalmıştır. Ortalama serum gastrin seviyeleri tedavi kesilmesinden 1 ay sonra tedaviden önceki değerlerini tekrar almıştır.

Enterokromafın hücre benzeri etkiler

On iki ay boyunca dekslansoprazol 30 mg, 60 mg ve 90 mg ile tedavi edilen 653 hastanın gastrik biyopsi örneklerinde enterokromafın benzeri hücre hiperplazisi gözlenmemiştir. Lansoprazol 150 mg/kg/gün dozu alan sıçanlarda, enterokromafın hücre benzeri proliferasyonu takiben belirgin hipergastrinemi, gözlenmiştir ve özellikle dişi sıçanlarda karsinoid tümörler oluşmuştur.

Kardiyak repolarizasyon üzerine etkisi

Dekslansoprazolün uzamış QT/QTc aralığına etkisi sağlıklı yetişkin olgularda değerlendirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, dekslansoprazol 90 mg veya 300 mg kardiyak repolarizasyonunu geciktimıemiştir. Plasebo ile karşılaştmldığında, pozitif kontroller (moksifloksasin) istatistiki olarak anlamlı daha büyük ortalama maksimum ve zaman ortalamalı QT/QTc aralığı gözlenmiştir.

Eroziv özofajit iyileşmesi

İki çok merkezli, çift kör. aktif kontrollü, randomize, 8 haftalık bir çalışma endoskopik olarak doğrulanmış eroziv özofajiti olan hastalarda yürütülmüştür. Hastalık şiddeti Los Angeles Derecelendirme Sistemi’ne göre yapılmıştır. Hastalar dekslansoprazol 60 mg/gün, dekslansoprazol 90 mg/gün veya lansoprazol 30 mg/gün almak üzere randomize edilmişlerdir. Yaş aralığı 18-90 olan, %54 erkek olmak üzere toplamda 4092 hasta katılmıştır. Los Angeles Sınıflandırması’na göre hastaların %71’nde hafif dereceli eroziv özofajit (Derece A ve B) ve %29’nda orta şiddetli eroziv özofajit (Derece C ve D) mevcuttur.

Tablo:

GA: Güven aralığı

aHam verilere göre değerlendirilmiştir, erozif özofajit iyileşmeleri endoskopik olarak

raporlanmayan ve tedaviyi erken sonlandıran hastalar iyileşmiş olarak kabul edilmemiştir.

bEn az bir başlangıç endoskopisi olan hastalar

cPrimer etki son noktası

dLansoprazole non-inferiyorite göstermiş

Dekslansoprazol 90 mg çalışılmış, ancak dekslansoprazol 60 mg etkinliğinin üstünde bir yarar sağlamamıştır.

Eroziv özofajit iyileşmesinin korunması

Çok merkezli, çift kör. plasebo kontrollü, randomize bir çalışmada hastalar eroziv özofajit çalışmasını başarı ile tamamlamışlar ve endoskopik olarak doğrulanmış eroziv özofajit iyileşmesi gözlenmiştir. Eroziv özofajit iyileşmesinin korunması ve semptomların kaybolması 6 aylık periyotta dekslansoprazol 30 mg/gün veya dekslansoprazol 60 mg/gün kullanımının plasebo ile karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Yaşlan 18-85 arasında olan, %52’si kadın olmak üzere toplam 445 hasta katılmıştır. Tedavi etkinlikleri karşılaştırmalı bir şekilde tabloda verilmiştir.

aHam verilere göre değerlendirilmiştir, relapsları endoskopik olarak raporlanmayan ve tedaviyi erken sonlandıran hastalarda relapsın görüleceği düşünülmüştür. bEn az bir başlangıç endoskopisi olan hastalar cPlaseboya karşılık istatistiki olarak anlamlılık

Dekslansoprazol 60 mg çalışılmış ve ancak dekslansoprazol 30 mg etkinliğinin üstünde bir yarar sağlamamıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında, 6 aylık tedavi sonunda dekslansoprazol 30 mg ile ortalama daha yüksek 24 saatlik yanma görülmeyen gün sayısı yüzdesi gözlenmiştir.

Non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı semptomları

Çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, 4 haftalık randomize bir çalışma, semptomatik non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı tanısı alan hastalarda yürütülmüştür. Mide yanması primer semptom olarak tanımlanan ve 6 ay veya daha uzun süredir mide yanması olan ve haftada en az 4 gün boyunca mide yanması olan hastalar randomize edilmiştir ve endoskopi ile doğrulanmış özofajiyal erozyon göstermemişlerdir. Ayrıca, asitle ilişkili semptomları olmayan hastalar bu dahil edilme kriterleri kullanılarak hariç tutulmayabilmiştir. Hastalar dekslansoprazol 30 mg/gün, dekslansoprazol 60 mg/gün veya plasebo almak üzere gruplandırılmıştır. Yaşları 18-86 arasında olan, %71’i kadın olmak üzere toplam 947 hasta katılmıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında, 4 haftalık tedavi sonunda dekslansoprazol 30 mg ile ortalama daha yüksek 24 saatlik yanma görülmeyen gün sayısı yüzdesi gözlenmiştir. Tedavi etkinlikleri karşılaştırmalı bir şekilde tabloda verilmiştir.

Tablo: Semptomatik non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı çalışmasının 4 haftalık tedavi periyodu süresince 24 saatlik yanma görülmeyen periyotların medyan yüzdeleri

aPlaseboya karşılık istatistiksel olarak anlamlılık

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı olgularda ve semptomatik GERD hastalarında dekslansoprazol 30 mg ve 60 mg oral alimim takiben, ortalama Cmaks ve EAA değerleri dozla orantılı olarak artmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde besin etki çalışmalarında, açlık durumu ile karşılaştırıldığında, dekslansoprazol tok kamına verildiğinde Cmaks değeri %12’den %55’e, EAA değeri %9’dan %37’ye artmış ve tmaks değişken değerler göstermiştir. DEXAPOL, aç veya tok kamına alınabileceği gibi, yemek sonrası semptomların iyileşmediği bazı hastalara yemekten önce verilmesi faydalı olabilir.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde dekslansoprazol plazma protein bağlanma oranı %96.1-%98.8’dir ve 0.01-20 mcg/mL konsantrasyonundan farklıdır. Semptomatik GERD hastalarında çoklu doz uygulamasını takiben dağılım hacmi 40.3 L’dir.

Biyotransformasyon:

Dekslansoprazol yaygın olarak karaciğerde oksidasyon, redüksiyon ile metabolize olur ve ardından inaktif metabolitleri olan sülfat, glukoronid ve glutation konjugatlarına dönüşür. Oksidatif metabolitleri hidroksilasyonun da dahil olduğu, başlıca CYP2C19 olmak üzere, sitokrom P450 enzim sistemi ile oluşur ve CYP3A4 ile sülfona okside olur.

Eliminasyon:

Dekslansoprazol alimim takiben idrardan değişmeden kalmış dekslansoprazol gözlenmemiştir. 6 erkek olguda l4C-dekslansoprazol alimim takiben yaklaşık %50.7’si idrarla atılmıştır ve %47.6’sı feçesle atılmıştır. Sağlıklı olgularda 5 günlük 30 mg/gün ve 60 mg/gün alimim takiben klerens sırasıyla 11.4-11.6 L/sa’dir.

Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum:

Sağlıklı olgularda ve semptomatik GERD hastalarında dekslansoprazol 30 mg ve 60 mg oral alimim takiben, ortalama Cmaks ve EAA değerleri dozla orantılı olarak artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda:

Genç olgularla karşılaştırıldığında, yaşlılarda dekslansoprazol eliminasyon yarı ömrü anlamlı derecede artmıştır; bu fark klinik ilişkili değildir. Genç olgularla karşılaştırıldığında, yaşlı olgularda daha fazla sistemik maruziyet (EAA) gözlenmiştir. Yaşlı olgularda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Renal yetmezlik:

Deklansoprazol daha çok karaciğerde anaktif metabolitlerine metabolize olur ve oral alımı takiben ana ilaç idrarda kalmamıştır. Bu nedenle, renal yetmezliği olan hastalarda dekslansoprazol farmakokinetiğinin değişmesi beklenmemektedir. Renal yetmezliği olan olgularda çalışma yürütülmemiştir. Ayrıca, lansoprazol farmakokinetiği hafif, orta ve ciddi renal yetmezliği olan hastalarda çalışılmış ve sonuçlar doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermiştir.

Hepatik yetmezlik:

Orta derecede hepatik yetmezliği olan 12 hasta ile yürütülen çalışmada, normal hepatik fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, dekslansoprazol 60 mg tek doz uygulaması sonrası bağlı ve bağlanmayan dekslansoprazol plazma maruziyeti 2 kat daha fazladır. Maruziyetteki farklılık bu iki grup arasındaki protein bağlanımı farkından kaynaklanmamaktadır. Dekslansoprazol alması gereken hafif dereceli hepatik yetmezliği (Child-Pugh Class A) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta dereceli hepatik yetmezliği (Child-Pugh Class B) olan hastalarda DEXAPOL 30 mg düşünülmelidir. Ciddi hepatik yetmezliği (Child-Pugh Class C) olan hastalarda çalışma yürütülmemiştir.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dekslansoprazol karsinojenik potansiyeli lansoprazol çalışmalarında değerlendirilmiştir. Yirmi dört aylık iki karsinojenite çalışmasında Sprague-Davvley sıçanlarına 5-150 mg/kg/gün dozlarında oral yoldan lansoprazol verilmiştir (50 kg ortalama kiloya göre vücut yüzey alanı temel alındığında insanlar için önerilen dozun 1-40 katı).

Erkek ve dişi sıçanlarda lansoprazol ile doz ilişkili enterokromafın benzeri hücre hiperplazisi ve enterokromafın benzeri hücre karsinoidi gözlenmiştir.

Sıçanlarda lansoprazol ile ayrıca gastrik epitelyum intestinal metaplazi gözlenmiştir. Erkek sıçanlarda lansoprazol ile ilişkili testiküler interstitiyal hücre adenomlarında artış gözlenmiştir. 15-150 mg/kg (Vücut yüzey alanı temel alındığında insanlar için önerilen lansoprazol dozunun 4-40 katı) alan sıçanlarda bu adenomların insidansı, bu sıçan türü için olan geçmişteki düşük insidansı aşmıştır.

Yirmi dört aylık karsinojenite çalışmasında. CD-I farelere lansoprazol 15 mg-600 mg/kg/gün (vücut yüzey alanı dikkate alındığında, insanlar için önerilen dozun 2-80 katıdır) dozu verilmiştir. Lansoprazol ile doz ilişkili gastrik enterokromafın benzeri hücre hiperplazisi gözlenmiştir. Ayrıca karaciğer tümör insidansında artış gözlenmiştir.

Yirmi altı haftalık p53 (+/-) transgenik farelerde lansoprazol karsinojenite çalışmaları pozitif değildir.

Ames test, eks vivo sıçan hepatositi programlanmamış DNA sentez testi, in vivo mikronükleus testi ve sıçan kemik iliği hücresi kromozom aberasyon testi lansoprazol sonuçları negatif çıkmıştır. İn vitro insan lenfosit kromozomal aberasyon testi lansoprazol sonuçları pozitif çıkmıştır.

Çin hamster akciğer hücreleri kullanılarak yapılan Ames testi ve in vitro kromozom aberasyon testlerinde dekslansoprazol pozitif sonuç vermiştir. İn vivo fare mikronükleus testinde ise negatif sonuç gözlenmiştir.

Dekslansoprazolün fertilite ve üreme potansiyeline etkisi lansoprazol çalışmaları kullanılarak değerlendirilmiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda lansoprazol 150 mg/kg/gün (vücut yüzey alanı

temel alındığında insanlar için önerilen dozun 40 katı) dozunun fertilite ve üreme performansı üzerine etkisinin olmadığı belirtilmiştir.