5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Propiyonik asit türevleri ve santral etkili miyorelaksan ATC Kodu: M01AE17 (Deksketoprofen) ve M03BX05 (Tiyokolşikosid)

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamol S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propiyonik asidin trometamin tuzu, non-steroid antiinflamatuvar ilaç grubuna (M01A) dahil analjezik, antiinflamatuvar ve antipiretik bir ilaçtır.

Non-steroid antiinflamatuvar ilaçların etki mekanizması, siklooksijenaz yolağının inhibisyonuyla prostaglandin sentezinin azaltılmasıyla ilgilidir. Özellikle, prostaglandinlerPGEı, PGE₂, PGF_2a, ve PGD₂ ve aynı zamanda prostasiklin PGI₂ ve tromboksanları (TxA₂ veTxB₂)oluşturan,araşidonikasitin siklik endoperoksitlere,PGG₂vePGH₂,

transformasyonunun inhibisyonu söz konusudur. Ayrıca, prostaglandin sentezinin inhibisyonu, kinin gibi diğer inflamasyon mediyatörlerini de etkileyerek, direkt etkiye ilaveten indirekt biretkiye de neden olur.

Deksketoprofenin hayvan ve insanlar üzerindeki deneylerde COX-ı ve COX-2 aktivitelerinin inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

Çeşitli ağrı modellerinde yapılan klinik çalışmalar, deksketoprofen trometamolün etkin analjezik etkisi olduğunu göstermiştir. Analjezik etki başlangıcı bazı çalışmalardauygulamadan sonra 30 dakika içinde elde edilmiştir. Analjezik etki 4-6 saat sürmektedir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosid türevidir.

Tiyokolşikosid, in vitro ortamda yalnızca GABAerjik ve striknine-duyarlı glisinerjik reseptörlere bağlanır. Bir GABAerjik reseptör antagonisti olarak etkinlik gösterentiyokolşikosid, kas gevşetici etkilerini supraspinal düzeyde düzenleyici kompleksmekanizmalarla gösteriyor olabilir; bununla birlikte glisinerjik etki mekanizması hariçtutulamaz. Tiyokolşikosidin GABAerjik reseptörleriyle etkileşim özellikleri, dolaşımdaki anametaboliti olan glukuronid türeviyle kalitatif ve kantitatif olarak ortaktır (bkz. Bölüm 5.2 ).

Tiyokolşikosid ve ana metabolitinin kas gevşetici özellikleri, in vivo olarak sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen çeşitli prediktif modellerle gösterilmiştir. Tiyokolşikosidinspinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinaletkisini göstermektedir.

Ayrıca, elektroensefalografik (EEG) çalışmalarda, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiçbir sedatif etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün insanlara oral uygulanmasından 30 dakika sonra (aralık 15-60 dakika) C_mak_s’a ulaşır. Yiyeceklerle birlikte uygulandığında, EAA (eğri altında kalan alan)değişmemekte, buna karşın deksketoprofen trometamolün C_mak_s’ı düşmekte ve absorpsiyonhızı gecikmektedir (artmış t_maks).

Tiyokolşikosid

Oral uygulama sonrasında plazmada tiyokolşikoside rastlanmaz, yalnızca iki metabolitine rastlanır: farmakolojik olarak aktif metabolit SLl8.0740 ve inaktif metabolit SL59.0955. Heriki metabolitin de maksimum plazma konsantrasyonları uygulamadan 1 saat sonra ortayaçıkar. 8 mg’lık tek bir oral tiyokolşikosid dozunun uygulanmasını takiben, SLl8.0740’m C_maksve EAA değerleri sırasıyla 60 ng/ml ve 130 ng.saat/mL’dir. SL59.0955 için bu değerler ç0kdaha düşüktür: C_maksyaklaşık 13 ng/mL’dir; EAA ise 15,5 ng.saat/mL (3 saate kadar) - 39,7ng.saat/mL (24 saate kadar) arasında değişir.

Dağılım:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün dağılım yarılanma ömrü, 0.35 saattir. Plazma proteinlerine yüksek bağlanma (%99) gösteren diğer ilaçlarda olduğu gibi dağılım hacminin ortalamadeğeri 0.25 L/kg’dan düşüktür. Çok dozlu farmakokinetik çalışmalarında, son uygulamadansonraki EAA’nın tek doz uygulamadan sonra elde edilenden farklı olmadığının gözlenmesi,ilaç birikiminin oluşmadığının bir göstergesidir. Deksketoprofen yağ dokularındaksenobiotiklerin birikiminde yer almaz.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (% 13) ve bu bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasındaesas olarak serum albumini rol oynamaktadır.

Tiyokolşikosidin görünür dağılım hacmi ve sistemik klerensi yaklaşık olarak sırasıyla 43 L/saat ve 19 L/saat’tir.

Biyotransformasyon:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün uygulanmasından sonra idrarda sadece S-(+) enantiomerin elde edilmesi, insanlarda R-(-) enantiomere dönüşüm olmadığını göstermektedir. Çok dozlufarmakokinetik çalışmalarında, son uygulamadan sonraki EAA’nın tek doz uygulamadansonra elde edilenden farklı olmadığının gözlenmesi, ilaç birikiminin oluşmadığına işaretetmektedir.

Tiyokolşikosid

Oral uygulama sonrasında tiyokolşikosid önce aglikon 3-demetiltiyokolşikoside (SL59.0955) metabolize olur. Bu adımın esas olarak intestinal metabolizma aracılığıyla gerçekleşmesi, oralyolla uygulandığında dolaşımda değişmemiş tiyokolşikosid bulunmayışını açıklamaktadır.

Daha sonra SL59.0955, tiyokolşikoside eşdeğer farmakolojik etkinliğe sahip olan SLl8.0740’a metabolize olur ve oral uygulama sonrasında tiyokolşikosidin farmakolojik etkinliğinidestekler.

SL59.0955, didemetil-tiyokolşisine de demetile olur.

Eliminasyon:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamolün eliminasyon yarı ömrü 1.65 saattir. Deksketoprofenin başlıca eliminasyon yolu glukuronid konjugasyonunu izleyen renal atılımdır.

Tiyokolşikosid

Radyolojik işaretli tiyokolşikosidin oral uygulamasını takiben, uygulanan dozun %79’una dışkıda, %20’sine idrarda rastlanır. İdrarla veya feçesle değişmemiş halde tiyokolşikosidatılmaz. SLl8.0740 ve SL59.0955 idrarda ve feçeste bulunur, ancak didemetil-tiyokolşisineyalnızca feçeste rastlanır. SLl8.0740 metaboliti, tiyokolşikosidin oral uygulaması sonrasında3,2-7 saat arasında değişen bir görünü yarılanma ömrü ile elimine edilir. SL59.0955metabolitinin ortalama yarı ömrü yaklaşık 0,8 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Deksketoprofen

Deksketoprofen trometamol, oral dozu takiben sistemik maruziyet sırasında doza bağlı bir artış ile doğrusal farmakokinetik gösterir.

Tiyokolşikosid Veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Deksketoprofen Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu olan gönüllülerde, 12.5 mg deksketoprofen trometamolün tek dozunun alınmasının ardından, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığındasadece C_maks’da sırasıyla %22 ve %37 oranında artışlar gözlenmiştir. Genel olarak, böbrekyetersizliği olan hastalarda deksketoprofen için doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. Bölüm4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda tek ve tekrar eden dozların alımını takiben, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında farmakokinetik parametrelerde istatistikselolarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Genel olarak, karaciğer yetersizliği olan hastalardadoz ayarlaması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2.).

Yaşlılar:

25 mg deksketoprofen trometamolün oral yolla verilmesinin ardından, genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, yaşlı gönüllülerin EAA ve yarı ömür değerlerinde yaklaşık %50’lik birartış görülmüştür ve tek veya tekrar eden dozlardan sonra, klerenste %40’lık bir düşüşgörülmüştür; T_maks ve C_maks’da bir değişim meydana gelmemiştir. Tekrar eden dozları takibenplazmada önemli oranda ilaç birikimi gözlenmese de yaşlı hastalardaki böbrek yetersizliğinde,bu popülasyon için dikkatli bir doz ayarlaması gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Tiyokolşikosid Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksketoprofen

Preklinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi ve immünofarmakolojinin klasik çalışmalarına dayanarak insanlar için özel birtehlike göstermemiştir. Fareler ve maymunlar üzerinde yürütülen kronik toksisiteçalışmalarında, Advers Etki Gözlemlenmemiş Düzey (No Observed Adverse Effect Level(NOAEL)) 3 mg/kg/gün olarak tespit edilmiştir. Yüksek dozlarda gözlenen başlıcaistenmeyen etki doz-bağımlı olarak gelişen gastrointestinal erozyonlar ve ülserlerdir.

Tiyokolşikosid Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent olmayanlardakonvülsiyonlara sebep olmuştur.

Kronik toksisite:

Tiyokolşikosid profili, parenteral ve oral uygulamayı takiben in vitro ve in vivo olarak değerlendirilmiştir.

Hem sıçanlarda <2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda <2.5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanantiyokolşikosid ile, primatlarda 0.5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyleintramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir.

Yüksek dozlarda, oral yolla akut uygulama sonrasında tiyokolşikosid köpeklerde kusmayı, sıçanlarda diyareyi ve hem kemirgen hem de kemirgen olmayanlarda konvülziyonlarıindüklemiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebepolmuştur.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Genotoksisite:

Tiyokolşikosidin kendisi bakterilerde gen mutasyonuna (Ames testi), in vitro kromozom hasarına (insan lenfositlerinde kromozom aberasyon testi) ve in vivo kromozomal hasara (farekemik iliğinde in vivo intraperitoneal mikronukleus testi) neden olmamıştır.

Majör glukurokonjüge metaboliti SL18.0740 bakterilerde gen mutasyonuna neden olmamıştır (Ames testi); buna karşılık in vitro kromozomal hasara (insan lenfositlerinde in vitromikronukleus testi) ve in vivo kromozomal hasara (fare kemik iliğinde in vivo intraperitonealmikronukleus testi) neden olmuştur. Mikronukleusların, çoğunlukla kromozom kaybı (FISHsentromer boyaması sonrası sentromer pozitif mikronukleuslar) sonucunda oluşması, anojeniközelliklerin bir göstergesidir. SL18.0740’ın anojenik etkisi, in vitro testtekikonsantrasyonlarda ve in vitro testle, tedavi dozlarında insan plazmasında gözlenenden dahayüksek (EAA’ya göre 10 kat daha yüksek) EAA plazma maruziyetinde gözlenmiştir. Aglikonmetaboliti (3 demetiltiyokolşisin - SL59.0955) in vitro kromozom hasarına (insanlenfositlerinde in vitro mikronukleus testi) ve in vivo kromozomal hasara (fare kemik iliğindein vivo intraperitoneal mikronukleus testi) neden olmuştur. Mikronukleusların, çoğunluklakromozom kaybı (FISH veya CREST sentromer boyaması sonrası sentromer pozitifmikronükleuslar) sonucunda oluşması, anojenik özeliklerin bir göstergesidir. SL59.0955’inanojenik etkisi, in vitro testteki konsantrasyonlarda ve in vitro testle, günde iki kez 8 mg’lıktedavi dozlarında insan plazmasında gözlenenden daha yüksek maruziyetlerde gözlenmiştir.

Anojenik etki bölünen hücrelerde anöploid hücre oluşumuna neden olabilir. Anöploidi kromozom sayısının değişmesi ve heterozigotluğun kaybı ile kendini gösterir ve teratojenisite,embriyo fetotoksisite/spontan düşük, üreme hücrelerini etkilediğinde erkeklerde kısırlık,vücut hücrelerini etkilediğinde kanser için potansiyel bir risk faktörü oluşturduğubilinmektedir.

Teratojenite:

Sıçanlarda 12 mg’lık dozda tiyokolşikosid fetotoksisite (gelişme geriliği, embriyo ölümü, cinsiyet dağılım oranında bozulma) ile birlikte majör malformasyonlara neden olmuştur.

Toksik etki göstermeyen doz 3 mg/kg olmuştur. Tavşanlarda tiyokolşikosid 24 mg/kg dozdan başlayarak maternal toksisite göstermiştir. Ayrıca minör anormallikler (fazla kaburga,kemikleşmede gecikme) gözlenmiştir.

Fertilite bozuklukları:

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında, 12 mg/kg’a, yani klinik etki oluşturmayan doz dizeylerine kadar fertilitede bir bozulma gözlenmemiştir. Tiyokolşikosid ve metabolitleri,farklı doz düzeylerinde anojenik etkiye neden olur (bkz. Genotoksisite); anojenik etkinininsanlarda erkek fertilitesinin bozulmasında bir risk faktörü olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm4.4).